CRIPTORCHIDISMO Donatella Capalbo Settore di Endocrinologia Pediatrica Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Università degli Studi di Napoli Federico II

CRIPTORCHIDISMO Mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale Congenito: E’ la più frequente anomalia genitale del neonato. Prevalenza attualmente in aumento 2-9% neonati Fino al 30% dei neonati prematuri In molti casi il criptorchidismo congenito si risolve spontaneamente, generalmente entro 3 mesi (3-6 mesi) di età e la prevalenza delle forme persistenti tra i 3 e i 12 mesi è di 1-2%. Attenzione: questi casi vanno seguiti perché esiste comunque il rischio di risalita dei testicoli successivamente! La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Acquisito: La prevalenza del criptorchidismo acquisito aumenta con l’età Eziologia ignota 57-78% dei testicoli risaliti, si riposizionerrano spontaneamente alla pubertà. Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007 Ritzen EM; Ped. Endocrinol Rev 2014

DIFFERENZIAZIONE SESSUALE Settimane di gestazione Corredo cromosomico 46,XY Corredo cromosomico 46,XX GONADE BIPOTENTE Testicolo Ovaio AMH Regressione dotti di Müller No utero Testosterone Dotti di Wolff Vasi deferenti Epididimo Vescicole seminali DHT Pene Uretra Scroto 6 8-10 10-12 15-18 Sviluppo dei genitali interni e esterni maschili 8-15 wk 28-35 wk

CRIPTORCHIDISMO: PATOGENESI Il criptorchidismo ha una genesi multifattoriale sebbene la precisa eziologia non sia ancora nota. Critptorchididsmo Fattori genetici Fattori ormonali Fattori anatomici Fattori ambientali INSL3, LGR8, AR, KAL1, GPR54, FGFR1,… Fumo materno, diabete materno, endocrine disruptors... La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Androgeni, INSL3, ormone antimulleriano (AMH), DHT …. Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007

Effetti del Criptorchidismo: Fertilità e Carcinogenesi FERTILITA’ Il criptorchidismo, in misura maggiore se bilaterale, è stato associato ad una aumentata frequenza di azoospermia Diversi dati suggeriscono che un intervento chirurgico precoce migliora la fertilità in questi soggetti Mancano dati conclusivi sulla fertilità nelle forme unilaterali CARCINOMA TESTICOLARE Rischio di carcinoma testicolare maggiore della popolazione generale. Rischio aumentato se: Criptorchidismo bilaterale Localizzazione addominale del testicolo criptorchide Criptorchidismo associato a DSD, anomalie del cariotipo, disgenesia gonadica. La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007

DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICO La diagnosi di critptorchidismo è CLINICA. Per un corretto esame dei testicoli è necessario ambiente confortevole (ansia e freddo aumentano il riflesso cremasterico) Palpazione del testicolo con bambino in posizione supina e gambe leggermente piegate. Talvolta può essere utile bambino in posizione accovacciata (cosce flesse) per inibire il riflesso cremasterico Testicolo/i PALPABILE O NON PALPABILE Criptorchidismo UNILATERALE/BILATERALE (10-20%) (testicolo inguinale, endoaddominale, atrofia, agenesia testicolare) Localizzazione testicolo/i palpabile/i Valutazione segni clinici suggestivi di un disordine della Differenziazione Sessuale (DSD) DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICO La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Virtanen EK, Acta Pediatrica 2007 Ritzen EM Endocr Rev Ped 2014

DIAGNOSI: APPROCCIO CLINICO Nel caso di testicoli palpabili mono o bilateralmente, la palpazione rappresenta l’elemento chiave per localizzare il testicolo e stabilire se ci troviamo di fronte ad un testicolo RETRATTILE o CRIPTORCHIDE Soprascrtale non riportabile nello scroto Testicolo criptorchide APPROPRIATO INTERVENTO TERAPEUTICO Soprascrotale riportabile nello scroto ma non rimane più di 5-10 secondi dopo 30 sec di trazione Testicolo criptorchide La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Variante fisiologica legata all’attività del MUSCOLO CREMASTERE. I testicoli retrattili sono più frequenti nell’età prescolare e raggiungono il picco di frequenza tra i 5 e gli 8 anni. Tende a risolversi spontaneamente NON E’ NECESSARIO TRATTAMENTO MA FOLLOW UP PERIODICO PER IL RISCHIO DI RISALITA Soprascrotale riportabile nello scroto che rimane più di 5-10 secondi dopo 30 sec di trazione Testicolo retrattile

LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NON ha ruolo significativo nella valutazione routinaria del criptorchidismo ECOGRAFIA NO PERCHE’: Nel caso di testicoli palpabili, l’ecografia non aggiunge informazioni significative all’esame clinico Nel caso di “testicoli non palpabili”non offre significative informazioni sulla localizzazione e quindi non modifica l’approccio chirurgico La laparoscopia rappresenta il migliore approccio diagnostico in caso di testicoli non palpabili ECOGRAFIA SI SE: DSD (utero, strutture mulleriane) Casi in cui il testicolo è difficile da palpare, es obesità o mancanza di cooperazione LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Ritzen EM, Consensus on the Treatment of undescended testis Tasian, J Pediatr Surg 2012

INDAGINI ORMONALI: A CHI? Testicoli bilaterlamente non palpabili: Testosterone, AMH, test con gonasi (ANORCHIA?). Ricerca di eventuale DSD Soggetti con criptorchidismo associato a segni sospetti di Disordine della Differenziazione Sessuale (DSD): chiara ambiguità dei genitali genitali apparentemente femminili in presenza di ipertrofia del clitoride e/o fusione labiale e/o massa palpabile nelle grandi labbra o a livello inguinale genitali apparentemente maschili in presenza di micropene ipospadia severa isolata e/o ipospadia moderata associata a criptorchidismo discordanza tra il fenotipo dei genitali e il cariotipo prenatale La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. SE SI RISCONTRA SOSPETTO DSD AVVIARE ALLO SPECIALISTA PER WORKUP DIAGNOSTICO

APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD Flow-chart diagnostica di orientamento verso la categoria di DSD APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD GONADI PALPABILI? SÌ NO Strutture mülleriane no sì sì no normale normale alto normale normale 17-OH-P normale basso basso variabile normale AMH XX, XY, XX/XY X XY XX XX XY X XX, XY, XX/XY 46,XY XY Cariotipo SAG DSD non surrenalico Diagnosi Persist. dotto mulleriano Disgenesia gonadica DSD ovotesticolare XY DSD Adattata da Ahmed, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010 10

APPROCCIO A UN SOSPETTO DSD Indagini di I lilvello Cariotipo Ecografia addominale e pelvica 17-OH-progesterone, cortisolo, androstenedione LH, FSH, testosterone AMH Elettroliti sierici e analisi delle urine Indagini di II livello ACTH, pregnenolone, progesterone, 17OH-pregnenolone, 11-deossicortisolo, DHEAS, renina, aldosterone, DOC , inibina B, DHT Test di stimolo con ACTH Test di stimolo con hCG Test di stimolo con LHRH Analisi steroidi urinari Mediante Tandem mass spectometry La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea.

TRATTAMENTO Il trattamento/follow-up dipendono dall’età del bambino e dalla posizione del testicolo Una discesa spontanea può essere attesa fino a 6 mesi di età Un attesa vigile può essere adottata nei bambini con meno di 1 anno e testicoli palpabili e riportabili nello scroto La maggioranza delle linee raccomanda come prima linea di trattamento il ricorso alla chirurgia in una “finestra temporale” che va dai 6 ai 12 mesi in centri con chirurghi specialisti nel campo La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Ritzen EM, Pediatr endocrinol Rev, 2014

TRATTAMENTO DEL CRIPTORCHIDISMO Le opzioni terapeutiche farmacologiche comprendono: Gonadotropina corionica (HCG) 500/1000 UI im /settimana per 4-6 settimane Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH): Kryptocur spray nasale : 2 insufflazioni per 3/giorno (=1.2 mg/die) Il ricorso ai farmaci viene attualmente scoraggiato dalla maggioranza delle linee guida poiché ritenuti poco efficaci: effcacai di circa il 20% vs 95% dell’intervento chirurgico Inoltre , l’uso di HCG è stato correlato: danno alle cellule germinali, infiammazione interstiziale induzione dell’apoptosi Riduzione del volume testicolare La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea.

La terapia con GnRH ha mostrato, seppur in maniera variabile, una certa efficacia in alcuni trials, con pochi effetti collaterali ed un miglioramento della fertilità quando associata a orchidopessi La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. IN CASI SELEZIONATI, DOVE NON E’ INDICATA IN PRIMA ISTANZA LA CHIRURGIA, C’E’ ANCORA SPAZIO PER UN TRIAL CON GnRH (?) I BAMBINI CHE RISPONDONO A GnRH VANNO SEEGUITI PERIODICAMENTE PER RISCHIO RECIDIVA D Penson , Pediatrics 2013 Schwentner C, J Urol 2005

TESTICOLI PALPABILI In qualche forma tra queste entità POTREBBE Undescendend Testis Palpable uni-or bilatera Age>6 months Can be pulled into scrotum remains there after traction is released Retractile testis Follow-up annually Can be pulled into scrotum but returns immediately upon release To surgery! Cannot be pulled into the scrotum La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. In qualche forma tra queste entità POTREBBE trovare spazio un trial con GnRH Ritzen EM, Consensus EJE 2008

TESTICOLI NON PALPABILI Undescendend Testis Bilaterally non-palpable If combined with intersex refer to DSD team If penis normal, to surgery at age>6 months Unilaterally non palpable To surgery at age > 6 months La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea. Nelle forme bilaterali suggerirei sempre anche una valutazione endocrinologica Ritzen EM, Consensus EJE 2008

FOLLOW-UP MARKERS DI FUNZIONE TESTICOLARE VOLUME TESTICOLARE: riflette adeguatamente la funzionalità testicolare. Valutabile sia clinicamente che attraverso esame ecografico. Biopsia testicolare: rappresenterebbe la metodica ottimale per monitorare la funzione testicolare ma NON PRATICABILE nella routine… Ormoni: al momento, non vi sono studi che abbiano identificato marker ormonali validi nel predire la funzione testicolare futura in soggetti con criptorchidismo uni o bilaterale In conclusione…. Nel follow-up del criptorchidismo, il monitoraggio del volume testicolare, soprattutto, in epoca puberale rappresenta una importante valutazione indiretta della funzionalità Nel caso di ritardo puberale in soggetti con pregressa storia di criptorchidismo andrà attentamente valutata l’ eventualità di effettuare valutazione endocrinologica specialistica La fase di transizione viene definita come il periodo della vita che intercorre dalla tarda pubertà fino alla fine del processo maturativo (orientativamente intorno ai 25 anni) . E’ un delicato periodo in cui, sebbene la crescita staturale sia completata, si verificano importanti processi metabolici quali ad esempio il raggiungimento di una adeguata composizione corporea e il raggiungimento del picco di massa ossea.

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