Nuova formulazione a matrice Deposito AIFA 16.07.2007

Caratteristiche della nuova formulazione

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la molecola Fentanil è un agonista puro e selettivo del recettore µ degli oppioidi, con una potenza da 50 a 100 volte quella della morfina L’efficacia dimostrata, la mancanza di un effetto tetto e un profilo di effetti collaterali favorevole sono fra le qualità chiave di fentanil come trattamento del dolore cronico da moderato a severo Il basso peso molecolare e le caratteristiche lipofile rendono la molecola ideale per il rilascio transdermico Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

Modalità di interazione degli oppioidi con il recettore Agonista puro Agonista parziale Antagonista Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Tramadolo Codeina Naloxone McNicholas L. Clinical Guidelines for the Use of Buprenorphine in the Treatment of Opioid Addiction. Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 40. DHHS Publication no. (SMA) 04-3939, 2004

Attività di agonismo puro Possibilità di aumentare la dose in funzione dell’intensità del dolore Fentanyl Effetto codeina tramadolo buprenorfina agonisti parziali Dose Stimolazione massimale del recettore Rapporto dose-effetto lineare, senza “effetto tetto” McNicholas L. Clinical Guidelines for the Use of Buprenorphine in the Treatment of Opioid Addiction. Treatment Improvement Protocol (TIP) Series 40. DHHS Publication no. (SMA) 04-3939, 2004

Interazione agonista-recettore 67% I ligandi che hanno dimostrato la massima efficacia nell’interazione con il recettore µ sono risultati: Fentanyl = idromorfone = ß endorfina 69% 71% % inibizione della produzione di cAMP Gharagozlou P et al. Activity of opioid ligands in cells expressing cloned µ opioid receptors. BMC Pharmacology, 3, 2003

Fentanil lipofilia e passaggio della BEE Barriera ematoencefalica Concentrazione Plasmatica Concentrazione nel Sistema Nervoso Centrale M M F F Fentanyl (molecola lipofila) Morfina (molecola idrofila) Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

Fentanil TTS: vantaggi farmaco-cinetici Assenza di primo passaggio epatico¹ La minore interferenza sulla motilità intestinale (recettori oppiodi) riduce l’incidenza della stipsi² Nessun problema di assorbimento in presenza di nausea e vomito¹ ¹Brown M.B et al. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Dryg Delivery, 13:175-187, 2006 ²Radbruch L, Sabatowski R et al. Constipation and the use of laxatives a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine. Palliative Medicine, 14:111-119, 2000

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la molecola AGONISTA PURO assenza di effetto tetto ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA: elevata lipofilia basso peso molecolare ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: il meccanismo d’azione Protezione con incisione a S di ampia dimensione: - Polietilene tereftalato siliconato - Gestione più semplice grazie all’incisione a S Strato adesivo contenente il farmaco: - Matrice viscoelastica solida (adesivo in poliacrilato) - Fentanil in stato disciolto - Assenza di etanolo come potenziante della permeazione - Non necessita di membrana Strato di sostegno: Film di polietilene tereftalato (PET) / etilene vinilacetato (EVA) Con finitura opaca Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: la matrice Progettato per riprodurre il profilo farmaco-cinetico dimostrato dal sistema a reservoir Bioequivalente al reservoir transdermico di fentanil Stessi dosaggi (25-50-75-100mcg/h) Passaggio semplice e diretto tra le due formulazioni Progettato in modo che l’efficacia e la sicurezza dimostrate con il sistema a reservoir possano essere trasposte al sistema a matrice Freynhagen R et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management, 50(3):289-297, 2005

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP) Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni gel contenente fentanil lamina protettiva membrana porosa cerotto a reservoir strato adesivo RESERVOIR MATRICE molecole di fentanil cute circolo sistemico lamina protettiva strato adesivo con fentanil sistema a matrice molecole di fentanil cute circolo sistemico Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: vantaggi del sistema a matrice MIGLIORATA ADESIVITA’ (1) MAGGIORE SODDSFAZIONE DA PARTE DEI PAZIENTI (1) + piccolo e discreto + comodo e pratico RIDOTTO RISCHIO DI SENSIBILIZZAZIONE ED EVENTI AVVERSI LOCALI assenza di etanolo quale facilitatore di trasporto ridotte dimensioni del cerotto PIÙ SOTTILE E FLESSIBILE assenza della membrana di controllo Freynhagen R et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain. Journal of Pain and Symptom Management, 50(3):289-297, 2005

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: le dimensioni reservoir Dimensioni totali del cerotto 25 µg/h 50 µg/h 75 µg/h 100 µg/h - 10,5 cm2 - 21 cm2 - 31,5 cm2 - 42 cm2 - 18,7 cm2 - 34 cm2 - 44,2 cm2 - 57,0 cm2 Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP) Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: Sintesi delle differenze tecnologiche RESERVOIR MATRICE Struttura del cerotto Sistema a reservoir con gel Matrice flessibile Dimensioni del cerotto 25 µg/h – 18,7 cm2 50 µg/h – 34 cm2 75 µg/h – 44,2 cm2 100 µg/h – 57,0 cm2 - 10,5 cm2 - 21 cm2 - 31,5 cm2 - 42 cm2 Adesivo Silicone-adesivo Polimero in poliacrilato Fentanil Incluso in gel di acqua/etanolo/ idrossietilcellulosa Dissolto nello strato adesivo (diffusione attraverso la matrice e la cute = fattore limitante la velocità) Potenziante della permeazione Etanolo Nessuna Pellicola protettiva Senza incisione Fornito con un’incisione a S Confezionamento Resistente ai bambini Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, (RCP)

Studi clinici relativi alla nuova formulazione

Studi clinici a supporto della nuova formulazione EVALUATION OF THE BIOEQUIVALENCE OF TWO TRANSDERMAL FENTANYL SYSTEMS FOLLOWING SINGLE AND REPEAT APPLICATIONS. Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8. SWITCHING FROM RESERVOIR TO MATRIX SYSTEMS FOR THE TRANSDERMAL DELIVERY OF FENTANYL: A PROSPECTIVE, MULTICENTER PILOT STUDY IN OUTPATIENTS WITH CHRONIC PAIN. Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97. A COMPARISON OF THE SKIN IRRITATION POOTENTIAL OF TRANSDERMAL FENTANYL VERSUS TRANSDERMAL BUPRENORPHINE IN MIDDLE-AGED TO ELDERLY HEALTHY VOLUNTEERS. Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

Studi sul profilo farmacocinetico di Durogesic matrice Bioequivalenza con il sistema a reservoir: Dopo applicazione singola 35 volontari sani Disegno : studio randomizzato, in aperto, cross-over Singola dose, ogni trattamento ripetuto due volte (applicazioni alternate di 72 ore a random, secondo gli schemi ABAB o BABA, dove A=reservoir e B=matrice, con washout di 6-14 gg. tra i due trattamenti) Dosaggio di fentanyl: 100 µg/h Dopo applicazioni multiple 37 volontari sani Dosi ripetute: 2 periodi di 4 cerotti successivi applicati per 72 ore in sequenza random, con washout di 6-14 gg. tra i due trattamenti Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

Bioequivalenza di Durogesic matrice con il sistema a reservoir Fentanil conc (ng/ml) Applicazione singola sistema applicato sistema rimosso Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

Bioequivalenza di Durogesic matrice con il sistema a reservoir Applicazioni multiple [C] Fentanil (ng/ml) Reservoir 100 µg/h (4x) (n=37) 6,0 5,0 Matrice 100 µg (n=37) 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 216 228 240 252 264 276 288 300 312 324 336 4° sistema applicato sistema rimosso Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

Fentanil matrice allo steady state Applicazione Singola Quarta applicazione Concentrazione di fentanil (ng/ml) Concentrazione di fentanil (ng/ml) Tempo (h) Tempo (h) Steady-state raggiunto alla 2a applicazione Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8.

Profilo Farmacocinetico: aspetti demografici Effetto della razza e dell’età sul rilascio di fentanil: 27 adulti Caucasici 21 Africani 21 anziani > 65 anni Disegno dello studio: studio in parallelo, in aperto Applicazione singola di 72 h Dosaggio di fentanil: 100 µg/h Nessun effetto della razza sul profilo farmacocinetico e sull’assorbimento del farmaco Età: nell’anziano: Cmax inferiore Emivita più lunga AUC simile Simili a quanto pubblicato in letteratura per Durogesic 1, 2 1 Esteve M, e coll. Anaesthesiol 1991;75 (3A):A705 Does aging pharmacokinetiks of transdermal fentanyl? ²Thompson JP, e coll. Br J Anaesth1998;81:152-4) Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients.

Switch da reservoir a fentanil matrice Studio pilota, multicentrico, prospettico 46 pazienti affetti da dolore cronico oncologico o benigno In trattamento con fentanil transdermico reservoir a dosaggi stabili Somministrazione di un reservoir sino a 72 ore > sostituzione con un sistema a matrice dello stesso dosaggio per 72 ore > nuova applicazione di un secondo sistema a matrice per ulteriori 72 ore Valutazioni: Intensità del dolore: NRS Interferenza con il sonno Eventi avversi Impiego di analgesia supplementare Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Switch da reservoir a fentanil matrice Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Switch da reservoir a fentanil matrice Intensità media del dolore giornaliero (n=46) Dolore durante le 24 ore precedenti indicate in un diario impiegando NRS: da 0 (no dolore) a 10 (peggior dolore possibile) NRS, numerical rating scale; TTS, transdermal therapeutic system Entratastudio Reservoir-TTS 1°Matrice-TTS 2° Matrice-TTS Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Switch da reservoir a fentanil matrice Intensità degli eventi avversi Eventi avversi segnalati nel diario del paziente: 0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave VRS, verbal rating scale; TTS, transdermal therapeutic system Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Switch da reservoir a fentanil matrice Eventi avversi locali Condizione delle sedi di applicazione: 100 p<0.05 80 Normale 68 Poco arrossata 60 68 % Pazienti 28 98% Molto arrossata 40 Trasudazione 38 20 30 26 Vescicolazione 2% 6% 20 TTS, transdermal therapeutic system 20 33% 9 40 Reservoir-TTS Matrix-TTS Matrix-TTS Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Interferenza con il sonno Reservoir 1 Matrix 2 Matrix Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Switch da reservoir a fentanil matrice Valutazione finale – matrice vs. reservoir MIGLIORE UGUALE PEGGIORE Pazienti Medici Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97.

Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica Metodi Studio randomizzato, cross-over, in singolo cieco su 46 volontari sani Applicazione di fentanil matrice 25 µg/h e TDB 35 µg/h, per 3 giorni ciascuno (premedicazione con naloxone) Obiettivo primario Incidenza di eritema 60 minuti dopo la rimozione dei sistemi transdermici Obiettivi secondari Gravità dell’eritema valutata ad 1 min., 30 min., 24 h., 72 h. dopo la rimozione dei sistemi, valutazione cromometrica della cute Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice (DDTDF) vs buprenorfina transdermica (TDB) INCIDENZA DI ERITEMA: popolazione “Per Protocol” *P=0.04 Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

Prurito nella sede di applicazione Prurito generalizzato Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica Incidenza di eventi avversi locali TIPO DI EVENTO AVVERSO DUROGESIC MATRICE TRANSTEC Prurito nella sede di applicazione 1 (2,2%) 2 (4,3%) Dermatite allergica Esantema Prurito generalizzato Totale 6 (13%) Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

Studio di tollerabilità cutanea di fentanil matrice vs buprenorfina transdermica La tollerabilità cutanea degli oppiodi per via transdermica è un fattore da considerare nella scelta terapeutica Lo studio ha dimostrato, anche dopo una singola applicazione in volontari sani, differenze tra Fentanil Matrice e Buprenorfina Transdermica sia nella tollerabilità cutanea, valutata clinicamente e con tecnica cromometrica, che nel comfort, a favore nuovo sistema con fentanil matrice transdermica Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

Bibliografia Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307 McNicholas (TIPS) - Clinical Guidelines for the use of Buprenorphine in the treatment of opioid addiction 2004 Gharagozlou P et Al. BMC Pharmacology 2003; 3:1. Brown M.B et al. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Dryg Delivery, 13:175-187, 2006 Radbruch L, Sabatowski R et al. Constipation and the use of laxatives a comparison between transdermal fentanyl and oral morphine. Palliative Medicine, 14:111-119, 2000 Riassunto delle caratteristiche del prodotto, (RCP) Sathyan G , et al. Curr Med Res Opin. 2005 Dec;21(12):1961-8. Esteve M, e coll. Anaesthesiol 1991;75 (3A):A705 Does aging pharmacokinetiks of transdermal fentanyl? Thompson JP, e coll. Br J Anaesth1998;81:152-4) Perioperative pharmacokinetics of transdermal fentanyl in elderly and young adult patients. Freynhagen R; et al. J Pain Symptom Manage. 2005 Sep;30(3):289-97. Schmid-Grendelmeier P, et al. Curr Med Res Opin. 2006 Mar;22(3):501-9.

RCP

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