“Il sistema immunitario, sistema ad alto grado di integrazione tra l’endocrino e il nervoso” RISPOSTA IMMUNITARIRA RISPOSTA IMMUNITARIA INNATA ADATTATIVA DIMORFISMO IMMUNOLOGICO Ormoni sessuali Fattori genetici Fattori ambientali Microchimerismo UOMINI risposta immunitaria inferiore rispetto alle DONNE

DONNE diversità UOMINI IMMUNITA’ INNATA Rapida Breve durata Non specifica Senza memoria CELLULE: fagocitosi, distruzione, incrementare la risposta immunitaria (citochine) Monociti Macrofagi Granulociti Cellule NK DONNE diversità UOMINI Numero delle cellule, Loro attività, Livelli di citochine DONNE: Maggiore attività fagocitaria dei neutrofili e dei macrofagi Più efficiente sistema di presentazione dell’antigene UOMINI: Maggiore attività cellule NK Livello maggiore IL-6 e TNF-α

IMMUNITA’ ACQUISITA Più lenta Dura di più Memoria Specifica CELLULE: Linfociti B Linfociti T LINFOCITI B: Umorale Fegato del feto Midollo osseo dell’adulto presentano gli antigeni alle cellule Th Favoriscono la produzione degli Ab da parte delle plasmacellule LINFOCITI T: Cellulare Timo Esprimono i recettori T (95% αβ-TCR, 5% γδ-TCR) αβ-TCR: T-helper (CD4) e T-citotossici (CD8) Entrambi producono citochine CD8: direttamente CD4: assiste altre cellule (Th1, Th2)

LUPUS ERITEMATOSO (Th2) 9 : 1 15 : 1 UOMINI DONNE LUPUS ERITEMATOSO (Th2) 9 : 1 15 : 1 UOMINI LUPUS ERITEMATOSO prognosi peggiore (sistema renale, cardiorespiratorio, neurologico) CARCINOMA EPATOCELLULARE: IL-6 (inibita dagli estrogeni) ESTROGENI: maturazione linfociti T ANDROGENI: maturazione linfociti B PROLATTINA: maturazione linfociti T e B DEREGOLAZIONE patologia AUTOIMMUNE ESTROGENI su Ab ANDROGENI giù Ab SINDROME DI KLINEFELTER (XXY) livello normale CROMOSOMA X geni che regolano i livelli ormonali, tolleranza immunitaria SINDROME DI TURNER ( monosomia dell’X)

la conferma dell’ infezione batterica Il sistema nervoso periferico (SNP) attraverso l’asse HPA regola la risposta immunitaria innata, così facendo il sistema nervoso può svolgere un ruolo importante nell’emettere e regolare un precisa risposta immunitaria innata attraverso percorsi differenti pathways (via colinergica attivata dalla stimolazione del nervo vago, l'attivazione del recettore α-o β-adrenergico, ecc) in sepsi. Quindi può essere la Neuroimmunomodulazione un futuro approccio per il trattamento di sepsi SEPSI: una complessa sindrome infiammatoria sistemica che si verifica a causa di un’ infezione la conferma dell’ infezione batterica e almeno due dei seguenti segni clinici: ipotermia (inferiore 36 ° C) o ipertermia (superiore 38 ° C) tachicardia (superiore 90 bpm) tachipnea (superiore 20 breaths/minutes) leucocitopenia (inferiore 4 × 109 cellule / l) o leucocitosi (leucocitosi 12 × 109 cellule / L) La sepsi è chiamato grave quando si hanno danni anche a carico degli organi (acidosi lattica, elevati livelli di enzimi epatici e alterazioni delle funzioni cerebrali). È la più comune causa di morte tra i pazienti ricoverati in terapia intensiva Un tempo: ANTIBIOTICI Oggi: ANTIBIOTICI + FARMACI IMMUNOMODULATORI (TALIDOMIDE)

Il sistema nervoso è un regolatore master Il sistema immunitario è anche influenzato dallo stato neurologico: molecole infiammatorie e sistema nervoso svolgono un ruolo importante nella neuroimmunopatogenesi della sepsi L'interazione tra questi due sistemi, nella patogenesi di varie malattie batteriche croniche o acute (es. sepsi batterica) o non (Endotossine o tumore), ha portato gli scienziati ad esplorare l’interdipendenza di entrambi i sistemi Sistema nervoso centrale (SNC) interviene nella risposta immunitaria Questo perché entrambi i sistemi si sono evoluti per identificare rapidamente le minacce esterne e per difendere l'ospite CNS identifica le minacce macroscopiche, mentre sistema immunitario quelle microscopiche come i microrganismi invasori (es. batteri, virus, funghi, ecc) Diversi studi hanno dimostrato che il sistema nervoso centrale riceve i segnali dal sistema immunitario e viceversa Così, questa via di segnalazione bidirezionale tra entrambi ottimizza i sistemi di efficacia di ciascun sistema Due vie di collegamento: sistema nervoso autonomo (ANS) asse neuroimmunoendocrino che agisce ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE TNF, IL-1, IL-6: Ormone per il rilascio della corticotropina Arginina vasopressina Ormone adrenocorticotropo INFIAMMATORIA GLUCOCORTICOIDI NERVO VAGO Acetilcolina: azione anti-infiammatoria Stimolazione diretta del nervo vago 2) Attivazione dei recettori dell'acetilcolina espressi sui macrofagi Ciò dimostra che il nervo vago è un importante mediatore del circuito di comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso e quello immunitario

abbassare i livelli di TNF-α e IL-6 L'acetilcolina (Ach) è un neurotrasmettitore che agisce legandosi ai recettori colinergici nicotinici (α7nAchR) o muscarinici, che sono espressi sui macrofagi e su altre cellule coinvolte nelle risposte immunitarie innate che a loro volta producono citochine coinvolte nella patogenesi della sepsi Il legame dell’ Ach con i recettori colinergici (AChR) trasduce un segnale intracellulare che determina una riduzione nel rilascio delle citochine La subunità che gioca un ruolo centrale nella patogenesi della sepsi è l’ α7subunità del recettore nicotinico AChR (α7nAchR) Il legame della nicotina all’ α7nAchRs attiva JAK2 e successivamente fosforila STAT3 abbassare i livelli di TNF-α e IL-6 Questo mostra chiaramente che l'induzione del nervo vago risulta essere fondamentale nelle risposte infiammatorie

Lo studio del sistema immunitario e nervoso ci hanno aiutato a capire la neuroimmunopatogenesi della sepsi Lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici: punti cruciali di questo asse neuroimmune la cui modulazione può rivelarsi utile per il trattamento della sepsi CNI-1493 NEOSTIGMINA GRELINA "teoria delle citochine della malattia“: farmaci selettivi che neutralizzano le citochine INIBITORI SELETTIVI TNF:hanno rivoluzionato la terapia dell’ artrite reumatoide