Dott.ssa Aguiari Letizia Scuola di Specializzazione in Psichiatria

CHE COS’E’ LA SINDROME DELL’X-FRAGILE? (Sindrome di Martin-Bell o FRAX) Descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell. E’ la forma ereditaria più diffusa di ritardo mentale e seconda sindrome ereditaria per frequenza dopo la Sindrome di Down. Malattia causata dalla mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1) situato sul braccio lungo del cromosoma X. Colpisce: 1 maschio su 4000 Portatori sani: 1 su 800 1 femmina su 6000 1 su 256 La mutazione del DNA modifica la struttura del cromosoma X “strozzatura” in regione terminale (Xq27.3), ove è situato il gene FMR1 “X-FRAGILE”.

BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE NORMALE: la tripletta CGG (esone 1 del gene FMR1) è ripetuta da 6 a 55 volte; trasmessa stabilmente attraverso le generazioni. PORTATORI SANI: la tripletta CGG è ripetuta da 56 a 200 volte PREMUTAZIONE (il gene FMR1 funziona ancora  nessun sintomo) MUTAZIONE COMPLETA AFFETTI: la ripetizione della tripletta CGG supera le 200 copie metilazione citosine nel promotore blocco promotore  mancata espressione gene FMR1 Costrizione e fragilità banda Xq27.3

BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE MUTAZIONE E METILAZIONE GENE FMR1 (scoperto nel 1991 da Verkek e coll.) ABOLITA PRODUZIONE PROTEINA FMRP (fragile X-mental retardation protein), implicata nello sviluppo delle connessioni neuronali del cervello. Essa di norma lega gli RNA (RNA-binding protein); espressa soprattutto nei testicoli e nel cervello (i tessuti più colpiti). FMRP si associa a mRNA codificanti importanti proteine neuronali, e ne regola aspetti essenziali: trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e traduzione in proteine  in assenza di FMRP, molti degli mRNA bersaglio sono deregolati, e maggiormente tradotti in proteine.

MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X  la malattia si manifesta diversamente nei due sessi: MUTAZIONE COMPLETA Tutti i maschi sono affetti La metà delle femmine presenta i sintomi della malattia PREMUTAZIONE Maschi e femmine clinicamente normali Nel passaggio alle generazioni successive la premutazione tende ad espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero  quando superano le 200 copie  mutazione completa.

MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX Un maschio portatore della premutazione (fenotipicamente normale) genera una femmina portatrice in cui la premutazione non si è espansa. In questa, tuttavia, la premutazione può espandersi ulteriormente durante l’oogenesi, raggiungendo lo stato di mutazione completa. Se il cromosoma X mutato verrà passato ad un figlio maschio questo sarà affetto dalla malattia, se ad una femmina questa potrà presentare o meno la malattia ma sempre in forma più lieve di un maschio.

MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX TRASMISSIONE PER VIA MATERNA La tendenza all’espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica maggiormente quando la premutazione è trasmessa dalla madre. Poiché durante la maturazione dell’ovulo materno o nelle prime fasi della crescita embrionale, la premutazione può espandersi a mutazione completa, una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere figli maschi affetti e del 50% di avere femmine con la mutazione completa, metà delle quali presenterà i sintomi della malattia.

MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX TRASMISSIONE PER VIA PATERNA Quando la premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile, quindi le figlie femmine riceveranno la premutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi ricevono dal padre il cromosoma Y, pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione.

CARATTERISTICHE CLINICHE RITARDO MENTALE (di grado variabile, da lieve a grave): il primo segno della malattia è il ritardo nello sviluppo psicomotorio, in particolare nell’apprendimento del linguaggio. ANOMALIE COMPORTAMENTALI: estrema distraibilità, scarso autocontrollo, irrequietezza, impulsività, deficit di attenzione, iperattività, inusuali movimenti delle mani, morsi alle mani, scarso contatto oculare con l’interlocutore, movimenti stereotipati. Possibili episodi convulsivi. CARATTERISTICHE FISICHE: MASCHI (più severamente compromessi e più frequentemente identificati): viso stretto e allungato, fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media, palato alto, ipotonia, legamenti iperestensibili, macrorchidismo post-puberale (90%), piedi piatti, capo più grande della media, prolasso della mitrale. FEMMINE: possibile aspetto normale oppure viso allungato, orecchie prominenti e palato alto.

CARATTERISTICHE CLINICHE INTOLLERANZA TATTILE: tendenza a reagire con emozioni e comportamenti negativi (es. fuga) di fronte alla prospettiva di essere toccati / tenuti in braccio. CARATTERISTICHE MOTORIE FINI: scarse capacità di motricità fine o di controllo delle mani e dei muscoli delle dita; difficoltà nella scrittura (per limitata abilità nel pianificare e portare a termine azioni motorie fini e complesse); difficoltà nel vestirsi, nell’alimentarsi autonomamente. LINGUAGGIO DISFUNZIONALE: perseverazione verbale tangenzialità AUTISMO: il 16% dei maschi autistici possono essere affetti da FRAX; i maschi FRAX hanno incidenza di autismo dal 5% al 54%.

DIAGNOSI DELLA FRAX Estrema variabilità fenotipica della FRAX  impossibile una diagnosi esclusivamente clinica. PRIMA del 1991  DIAGNOSI CITOGENETICA: induzione e ricerca del sito fragile sul cromosoma X, al microscopio. LIMITE: impossibilità di identificare i portatori sani. OGGI  DIAGNOSI MOLECOLARE: più sensibile e specifica; evidenzia direttamente il difetto genetico (espansione della tripletta CGG e metilazione del DNA). Identificazione dei soggetti affetti e dei portatori sani. Eseguibile anche in epoca prenatale in gravidanze di donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrici della premutazione o di mutazione completa FMR1  analisi molecolare X-fragile eseguita su DNA estratto da amniociti o villi coriali.

DIAGNOSI MOLECOLARE della FRAX Analisi diretta del gene responsabile FMR1 (“gene-malattia”) SCOPI  individuare espansioni abnormi della regione di triplette CGG  caratterizzare stato di metilazione (funzione) del gene FMR1 USO DI DUE TECNICHE: 1) Amplificazione mediante PCR ( Polymerase Chain Reaction): reazione enzimatica di amplificazione del DNA. Determina con precisione il numero di ripetizioni delle triplette nucleotidiche CGG; non fornisce però informazioni sullo stato di metilazione del gene. 2) Southern blot e ibridazione con sonda molecolare marcata: consente un’analisi completa del gene FMR1 (sia dell’espansione delle sequenze ripetute che dello stato di metilazione) IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI AFFETTI E DEI PORTATORI SANI

CHI SOTTOPORRE AL TEST GENETICO? Frequenza della FRAX = 1/4000 maschi  è opportuno cercare la mutazione ogniqualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio e del linguaggio, in particolare se esistono più individui affetti nell’ambito familiare. Per i familiari di soggetti ai quali sia stata diagnosticata la FRAX  è bene eseguire il test prima di decidere di avere un figlio, per due motivi: tempi tecnici per l’esecuzione del test genetico relativamente lunghi (da 15 a 20 giorni) acquisizione di informazioni necessarie sul proprio rischio procreativo  scelte più serene e consapevoli! Frequenza portatori sani = 1/800 e 1/256  consulenza genetica anche a coppie che desiderano procreare e che hanno parenti con ritardo mentale non diagnosticato.

TERAPIA DELLA FRAX Attualmente non esiste alcun trattamento specifico TERAPIA RIABILITATIVA: - MOTORIA - PSICOPEDAGOGICA: può migliorare sensibilmente le potenzialità del bambino e aiutarlo a vivere i rapporti con gli altri in modo più armonico. TERAPIA DELLE PATOLOGIE ASSOCIATE (epilessia, prolasso della mitrale, etc.)