UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MESSINA Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Ostetriche e Medicina della Riproduzione

Clinica della sindrome da anticorpi antifosfolipidi Corso di malattie Autoimmuni in Gravidanza Taormina 15 – 16 Ottobre 2003 Clinica della sindrome da anticorpi antifosfolipidi N. CARLO STELLA

La definizione di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) storicamente risale a quando venne segnalata l’associazione tra: sieropositività per Lupus Anticoagulant (LAC) ripetute perdite fetali episodi trombotici piastripenia

Sindrome da anticorpi antifosfolipidi E’ un processo morboso sistemico che può colpire qualsiasi distretto corporeo e/o il letto placentare nella donna gravida. Le manifestazioni cliniche sono, comunque, da ascrivere alla trombosi arteriosa e/o venosa.

Nel siero presenza di anticorpi specifici per complessi fosfolipide-proteina o per le singole componenti dei complessi: Beta 2- glicoproteinaI Prototrombina Annessina V

La sindrome da Anticorpi antifosflipidi può essere: Primaria presenza di aPL in assenza di malattie autoimmune Secondaria presenza di aPL con associata malattia autoimmune

EPIDEMIOLOGIA Predilige il sesso femminile con prevalenza fra II e IV decade Fra i soggetti positivi per aPL solo il 30% sviluppa la sindrome Le complicanze in corso di gravidanza oscillano fra 50- 75%

APS e positività anticorpale Donne affette da LES: 37-40% Donne affette da sclerodermia: 5% sindrome secondarie Donne affette da artrite reumatoide: 7% Donne con poliabortività senza altra patologia autoimmune: 10-20% sindrome primaria Donne sane: 2-5 %

Principali aPL LAC (AA. ANTILUPUS) aCL (AA. ANTICARDIOLIPINA) aPS (AA. ANTIFOSFATIDILSERINA) b 2 GLICOPROTEINA I ANNESSINA V PROTEINA S PROTEINA C

L’aps è una sindrome sistemica che oltre alle manifestazioni cliniche in campo ostetrico, presenta caratteristiche cliniche che coinvolgono molteplici distretti corporei. etiopatogenesi che si associa ad eventi tromboembolici che non si accompagnano mai a quadri di vasculite. La lesione è rappresentata da una micropatia obliterativa trombotica senza infiltrati perivascolari .

APS e manifestazioni cliniche sistemiche DERMATOLOGICHE (livedo reticolare) NEUROLOGICHE ( stroke, tia ) OCULISTICHE (ischemia oculare) OTORINOLARINGOIATRICHE ( disturbi audiovestibolari)

Cardiologiche ( infarto, valvulopatie) Polmonari ( embolia, infarto ) Renali ( trombosi, ipertensione) Surrenaliche ( Addison autoimmune ) Intestinali ( ischemia , trombosi )

Ortopediche ( necrosi asettica ) Ematologiche (trombocitopenia, anemia emolitica autoimmune ) Ed inoltre Catastrophic antiphosphlipid syndrome Sindromi paraneoplastiche

APS e manifestazioni cliniche ostetriche Aborti spontanei ricorrenti Parto pretermine IUGR Ipertensione gestazionale Preeclampsia Morte endouterina del feto Sindrome trombotica puerperale Infertilità inspiegata Fallimenti di FIVET

Eziopatogenesi Danno diretto al trofoblasto da parte degli anticorpi Inibizione della produzione di b hCG ed interferenza con la capacità invasiva del trofoblasto Azione inibitoria sulla crescita e differenziazione del trofoblasto (formazione del sincizio) Interazione degli aPL con i fosfolipidi di membrana delle piastrine e delle cellule endoteliali con conseguente attivazione dei processi di trombogenesi Vasculopatia deciduale ed infarti placentari,mediata da un danno alle cellule endoteliali ed alle piastrine

Alterazioni anatomopatologiche placentari Congestione dei villi Fenomeni emorragici Agglutinazione del villo Necrosi fibrinoide Proliferazione fibroblastica Accumuli di cellule schiumose

APS e manifestazioni cliniche ostetriche * Aborto spontaneo ricorrente Parto pretermine IUGR Ipertensione gestazionale Preeclampsia Morte endouterina del feto Sindrome trombotica puerperale Infertilità inspiegata Fallimenti di FIVET

Etiologia aborti spontanei ricorrenti Cause genetiche Cause infettive Cause anatomiche Cause endocrine Trombofilie congenite Cause autoimmuni Cause alloimmuni Fattori ambientali Sine causa

Aborti spontanei ricorrenti e malattie autoimmuni Se come criterio di diagnosi si considerano tre o più aborti consecutivi l’incidenza è del 7%

Aborti spontanei ricorrenti e APS Piuttosto raro, se si considerano tre o più aborti consecutivi l’incidenza è dell’1%.

Meccanismo d’azione precoce Nelle fasi precoci della gravidanza gli aPL interferiscono con la differenziazione del trofoblasto in citotrofoblasto e sincizio trofoblasto, inibendo i meccanismi di placentazione: Danno diretto al trofoblasto da parte degli anticorpi Inibizione della produzione di b hCG ed interferenza con la capacità invasiva del trofoblasto Azione inibitoria sulla crescita e differenziazione del trofoblasto (formazione del sincizio)

APS e manifestazioni cliniche ostetriche Aborti spontanei ricorrenti Parto pretermine IUGR Ipertensione gestazionale Preeclampsia Morte endouterina del feto Sindrome trombotica puerperale Infertilità inspiegata Fallimenti di FIVET

Meccanismo d’azione tardivo In una fase ulteriore della gravidanza, la presenza di aPL si associa a vasculopatia deciduale e placentare, con presenza di segni istologici di trombosi e villi avascolari: Interazione degli aPL con i fosfolipidi di membrana delle piastrine e delle cellule endoteliali con conseguente attivazione dei processi di trombogenesi Vasculopatia deciduale ed infarti placentari,mediata da un danno alle cellule endoteliali ed alle piastrine

TRATTAMENTO TERAPEUTICO E’ mirato a: Ristabilire il disturbo emocoagulativo,con l’uso di anticoagulanti ( eparina e/o aspirina) Ridurre la produzione anticorpale con terapia immunosoppressiva (cortisonici o immunoglobuline

Trattamento delle donne gravide con anticorpi antifosfolipidi Aspirina a basso dosaggio (50 – 100 mg) Eparina frazionata o a basso peso molecolare Immunoglobuline endovena (non reali vantaggi comunque in casi eccezionali)

Terapia Sindrome classica da anticorpi antifosfolipidi Durante la gravidanza Post – partum Bassi livelli di anticorpi Terapia donne infertili APS positive Prevenzione dell’aborto Prevenzione dell’insufficenza placentare Trombosi

ASPIRINA L’acido acetilsalicilico è un potente antiaggregante piastrinico . Induce anche a basso dosaggio, un decremento selettivo nella sintesi di trombassano nelle piastrine. Dosaggio consigliato 100mgr. Svantaggi scarsi: esofagiti, emorragie gastrointestinali, reazioni allergiche

EPARINA L’impiego dell’eparina a basso peso molecolare si basa sulla prevenzione della patologica coagulazione indotta dagli apl con inibizione delle trombosi intraplacentari. Dosaggio: 1 volta al di ( 3000/6000 UI ) Non si associa a difetti congeniti in quanto il farmaco non attraversa la placenta.

PREDNISONE L’impiego terapeutico è basato sulla soppressione degli autoanticorpi. Dosaggio: 20/80 mg/die dal 1° giorno del test positivo, modificato in base al titolo anticorpale. Complicanze ostetriche: ipertensione, diabete gestazionale. Sospensione graduale a scalare, la sospensione acuta può provocare stanchezza, artralgie, ipoglicemia .

sul sistema immune attraverso un blocco degli aPL. IMMUNOGLOBULINE Si tratta di IgG, il risultato terapeutico eccellente è dovuto alla presenza degli anticorpi, i quali agiscono sul sistema immune attraverso un blocco degli aPL.

ALTERATA DIFFERENZIAZIONE ED INVASIONE DEL TROFOBLASTO

TROFOBLASTO Outer cell mass or Trophoblast Inner cell mass or Remember From thDr pennys Lecture Or chapter 2 that Fertiliaton 1 Restored the Diploid chromasomal number to the individula 2 Established the genotypic sex and hopefully the phenotypic sex 3 that the Morula stage which was primalily a ball of cellsundifferentiated cells had been transformed into a blastocyst which was comprized of 2 groups of cells with one destine to form fetal membranes and restablish a connrection with the uterine mucosa and the other to become the embryo and the individula proper. Outer cell mass or Trophoblast Inner cell mass or Embryoblast

La b 2 glicoproteina I agisce come anticoagulante fisiologico legandosi sulle membrane. Il suo blocco predispone alle trombosi vasali. L’annessina V è una proteina con potente attività anticoagulante. Gli aPL legandosi a tale proteina ne inibiscono l’effetto anticoagulante.

APS E’ una condizione morbosa caratterizzata frequentemente da: Manifestazioni tromboemboliche arteriose e venose e dei piccoli vasi Aborti ricorrenti Morte fetale Trombocitopenia Presenta nel siero anticorpi antifosfolipidi (LAC, ACA, APS,ANNESSINA V, PROTEINAS..)

(A) Anticorpo : molecola proteica specifica (A) Anticorpo : molecola proteica specifica prodotta dal sistema immunitario, che reagisce con l’antigene che ne ha provocato la sintesi. Tutti gli anticorpi sono Immunoglobuline. (P) Fosfolipidi : lipidi che contengono acido fosforico. I fosfolipidi rappresentano i principali composti delle membrane cellulari. (S) Sindrome : un complesso di sintomi che caratterizzano un determinato quadro clinico

APS: Tappe fondamentali 1957 Laurell & Nilson associano la falsa reazione positiva al test per la sifilide (VDRL), all’aborto ricorrente. ……… 1986 Harris codifica la sindrome che oltre all’aborto ricorrente prevede il ritardo di crescita fetale intrauterina, trombosi e trombopenia 2003 …………..

APS in Ostetricia Segni clinici: Aborti ricorrenti Morte fetale endouterina Trombosi arteriose e venose Segni sierologici: Trombocitopenia ( < 100.000) Presenza di anticorpi antifosfolipidi