Farmaci antipsicotici

Dimensioni sintomatologiche della schizofrenia Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa Sintomi cognitivi Sintomi depressivi Sintomi aggressivi

Eziopatogenesi della schizofrenia Ipotesi del neurosviluppo - la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni Ipotesi neurodegenerativa - risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva della funzione neuronale

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Acetilcolina (Ach) Glutammato (Glu) GABA

Vie dopaminergiche

Vie dopaminergiche  Nigrostriale  Mesolimbica  Mesocorticale  Tuberoinfundibulare Gangli basali Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria  Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa    Nc. accumbens Funzioni cognitive Ipotalamo Subst. nigra Tegmentum Controllo inibitorio su secrezione di prolattina

FARMACI ANTIPSICOTICI Nuovi antipsicotici Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Amisulpride Antipsicotici classici Fenotiazine - clorpromazina Butirrofenoni - aloperidolo Tioxanteni Benzamidi sostituite

Limiti degli antipsicotici tradizionali insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti limitata efficacia sui sintomi negativi effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

Antipsicotici atipici Ridotta tendenza ad indurre EPS ed iperprolattinemia Antipsicotici atipici Spettro di efficacia più ampio

Farmacocinetica degli antipsicotici ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (90-95%) METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore   ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

Meccanismo d’azione degli antipsicotici tradizionali Blocco dei recettori dopaminergici D2 Effetti acuti - aumentata attività elettrica neuroni dopaminergici - aumentata sintesi e liberazione di dopamina Effetti cronici - tolleranza alle risposte compensatorie - ipersensibilità dei dopaminergici pre- e post-sinaptici - blocco da depolarizzazione del neurone dopaminergico Conseguenze funzionali - meso-limbico effetto antipsicotico sui sintomi positivi - meso-corticale comparsa o peggioramento sintomi negativi - nigro-striatale effetti extrapiramidali - tubero-infundibulare iperprolattinemia

ANTIPSICOTICO CLASSICO ANTIPSICOTICO CLASSICO Alta potenza M1 H1 α1 ANTIPSICOTICO CLASSICO ANTIPSICOTICO CLASSICO D2 D2 Alta potenza (aloperidolo) Bassa potenza (clorpromazina)

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (1) 5HT2A receptor Stahl, 2000

Interazione serotonina-dopamina nella via nigrostriatale (2) 5HT2A receptor Stahl, 2000

Interazione serotonina-dopamina nella via mesocorticale Stahl, 2000

Interazione serotonina-dopamina nella via tuberoinfundibolare La dopamina inibisce il rilascio di prolattina La serotonina stimola la secrezione di prolattina Recettore 5HT2A Recettore D2 Prolattina Dopamina Serotonina P P P P Ipofisi P P P P P P Both dopamin residual presence and serotonine antagonism of atypical antipsychotic inhibits prolactin release. P L’antagonismo della serotonina controbilancia l’effetto del blocco dei recettori D2 P P P P

MECCANISMO D’AZIONE DEI NUOVI ANTIPSICOTICI Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA)

Altre azioni farmacologiche degli antipsicotici Azione anticolinergica M1   effetti sul sistema nervoso autonomo ed effetti anticolinergici centrali Azione antiadrenergica 1 ipotensione ortostatica Azione antistaminergica H1 sedazione, aumento ponderale

Effetti indesiderati degli antipsicotici Effetti extrapiramidali Effetti anticolinergici Sedazione Convulsioni Neurologici Endocrini Iperprolattinemia Aumento ponderale Iperglicemia e Diabete Iperlipidemia Metabolici Ipotensione ortostatica Prolungamento del QTc Cardiaci Sindrome maligna Agranulocitosi (clozapina) Altri

Effetti indesiderati di tipo neurologico

Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute Acatisia Parkinsonismo Discinesia tardiva

Effetti extrapiramidali Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria) comparsa: nei primi giorni di terapia patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

Effetti extrapiramidali Acatisia stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità comparsa: dopo qualche giorno o settimana patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

Effetti extrapiramidali Parkinsonismo rigidità, tremore, bradicinesia comparsa: dopo alcune settimane o mesi patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale trattamento: anticolinergici

Effetti extrapiramidali Discinesia tardiva movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali trattamento: clozapina

Effetti indesiderati di tipo endocrino

Iperprolattinemia Nella donna: amenorrea, dismenorrea, metrorragia, galattorrea Nell’uomo: ginecomastia, impotenza In entrambi i sessi: riduzione della libido, anorgasmia, rischio di osteoporosi

Effetti indesiderati di tipo metabolico

Effetti metabolici Aumento ponderale Rischio diabetogeno Modificazioni dell’assetto lipidico Più evidenti con clozapina ed olanzapina

Effetti indesiderati di tipo cardiaco

Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone Prolungamento del tratto QTc Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale

Ritmi cardiaci Normale ritmo cardiaco Tachicardia ventricolare Torsade de pointes Fibrillazione ventricolare

Fasi della terapia Fase acuta Fase di proseguimento o continuazione per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)

Indicazioni Schizofrenia Disturbo bipolare Altre psicosi non schizofreniche