L’adattamento dell’organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di adattamento metabolico. CORPI CHETONICI

+ - CH3CO~SCoA  glucosio  DIGIUNO  insulina PIRUVATO  ossid. ACIDI GRASSI CORPI CHETONICI CICLO DI KREBS Biosintesi COLESTEROLO Biosintesi ACIDI GRASSI mitocondrio produzione di NADH e ATP utilizzo di NADPH e ATP - +

CO2 BIOSINTESI GLUCOSIO piruvato principale via di entrata ossalacetato

CHETOGENESI e CORPI CHETONICI - composti acidi (pK~4) metaboliti idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ematici) captazione indipendente dall’insulina ACETOACETATO CH3-CO-CH2-COO- -IDROSSIBITIRRATO CH3-CHOH-CH2-COO- maggior componente Interconvertibili ad opera di deidrogenasi decarbossilazione lenta e spontanea acetone CH3-CO-CH3

succinil~CoA 3chetoacido transferasi FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale) velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità della  -ossidazione UTILIZZO soltanto EXTRAEPATICO: ossidati a CO2 e H2O - sistema nervoso centrale - muscolo cardiaco - muscolo scheletrico il fegato manca dell’enzima succinil~CoA 3chetoacido transferasi per l’attivazione dell’acetoacetato ad acetoacetilCoA

Formazione ed esportazione dei corpi chetonici Le condizioni che determinano un aumento della gluconeogenesi, (diabete non controllato, diete troppo rigide e digiuno) rallentano il flusso dei metaboliti nel ciclo citrico ed esaltano la conversione di acetil-CoA in acetoacetato.

LIVELLI EMATICI glucosio 5,5 mM a digiuno notturno 3,5 mM nel digiuno prolungato corpi chetonici 0,01 mM stato di alimentazione 0,1 mM dopo il digiuno notturno 2 mM dopo tre giorni di digiuno mM digiuno prolungato acidi grassi-albumina 0,5 mM 2 mM nel digiuno

Gli adattamento metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato Digiuno fisiologico notturno Digiuno prolungato Prima fase inizia 10-12 ore dall’ultimo pasto ed occupa le due giornate dall’ultimo pasto Seconda fase dura circa 3 settimane Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche

Fasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosio FASE DI ADATTAMENTO AL DIGIUNO

Formazione dei corpi chetonici DIGIUNO PROLUNGATO DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA) ESERCIZIO PROLUNGATO STATO PATOLOGICO per Carenza di insulina Chetosi diabetica - diabete insulino-dipendente

SINTESI DEI CORPI CHETONICI A seguito del processo di beta ossidazione nel fegato possono formarsi quantità di acetil-CoA in eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del ciclo di Krebs: in queste condizioni l'acetil-CoA viene utilizzato nel mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).

REGOLAZIONE DELLA SINTESI DEI CORPI CHETONICI La chetogenesi viene effettuata dal fegato quando si realizzano queste due condizioni:  1) disponibilità di acidi grassi per la beta-ossidazione 2) carenza di glucosio

I corpi chetonici sono utilizzati dai tessuti extraepatici convertendo il beta -idrossibutirato in acetoacetato e l'acetoacetato in acetoacetilCoA. La prima reazione è catalizzata dalla beta-idrossibutirato deidrogenasi, mentre la seconda è catalizzata dalla acetoacetato:succinil-CoA transferasi: Acetoacetate + Succinyl-CoA <------> Acetoacetyl-CoA + succinate (Il fegato non possiede la acetoacetato:succinil-CoA transferasi). L'acetoacetil-CoA viene poi convertito in due molecole di acetil-CoA dalla tiolasi: Acetoacetil-CoA + HS-CoA <------> 2 Acetil-CoA 

Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die) poi 75g/die COSA AVVIENE ? Dopo 24 h … Intensa gluconeogenesi (105g glucosio/die) poi 75g/die AA neoglucogenetici Dopo primi giorni neoglucogenesi non più in grado di rifornire cervello 100 g glu/die corpi chetonici A. Paoli – Univ. PD

COSA AVVIENE ? I tessuti del SNC possono utilizzare normalmente i corpi chetonici, il problema è che normalmente sono in concentrazione molto bassa (< 0.3 mmol) paragonata al glucosio (circa 4 mmol). Poiché la Km è simile per entrambi, il SNC non può iniziare ad utilizzare i corpi chetonici al posto del glucosio fino a che la loro concentrazione non diventi superiore a quella del glucosio nel siero. Il sistema si satura a circa 7 mmol. Il fattore limitante nell’utilizzo dei CC (corpi chetonici) diventa quindi la capacità del fegato di sintetizzarli e che richiede l’induzione degli enzimi necessari per la biosintesi dell’acetoacetato. La normale concentrazione di glucosio inibisce la sintesi dei CC e quindi la loro sintesi in quantità importanti incomincia solo quando la glicemia scende. Ad esempio i CC possono partire da circa 0.1 mmol dopo il digiuno notturno, salire a 3 mmol dopo 3 giorni di digiuno fino ad arrivare a 7-8 mmol nei digiuni prolungati (>24 giorni). A. Paoli – Univ. PD

IL METABOLISMO GLUCIDICO CONTROLLA LA CHETOGENESI IN 3 TAPPE Inibizione Lipolisi all’interno dell’adipocita (FD) Inibizione trasporto all’interno del mitocondrio traimte azione del Malonil CoA su CPT1 Fornitura nel ciclo anaplerotico di ossalacetato per il ciclo di Krebs

ASPETTI CLINICI Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale dieta. Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici utilizzando l'acetil-CoA derivato dalla ossidazione degli acidi grassi. Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il digiuno prolungato. Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la  bassa concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici -------> acidosi.

CHETOACIDOSI DIABETICA Patogenesi - Carenza grave di insulina - Aumento degli ormoni controinsulari

CHETOACIDOSI DIABETICA Definizione Grave scompenso metabolico con: - Iperchetonemia (>5 mM/l) e chetonuria - Acidosi metabolica (diminuzione pH e bicarbonati) - Iperglicemia (>300 mg/dl) - ipopotassiemia - Disidratazione

L'ACETONE COSA E' L'ACETONE? La presenza dei corpi chetonici nel sangue, comunemente detta “acetone”, determina nel bambino uno stato di malessere generale accompagnato a sonnolenza e irritabilità. Non è una malattia, ma accompagna alcune malattie. Questa situazione è il più delle volte transitoria e si risolve con semplici misure dietetiche.   PERCHE' SI FORMA? Di solito il tutto avviene in situazioni in cui viene a mancare “il carburante” al bambino, e in particolar modo il cibo più rapido ed energetico da utilizzare, gli zuccheri. L’organismo, dopo avere esaurito alcuni depositi di questi zuccheri nel corpo, reagisce utilizzando altre fonti energetiche, i grassi, eliminandone le scorie che sono appunto i corpi chetonici. Ma questi sono responsabili del malessere del bimbo e inoltre aggravano il rifiuto del cibo che può essere già presente a causa della malattia di base.

COME FARE A SCOPRIRE SE IL BIMBO HA L'ACETONE? I più usati sono piccole strisce di plastica con all’estremità una parte che a contatto con l’urina, e in un solo minuto, assume un colore diverso a seconda della presenza o meno dell’acetone. Se il risultato è positivo (cioè il bambino ha l’acetone) è sufficiente adottare alcune norme dietetiche. COSA FARE? La soluzione è ridare il “carburante” necessario al bambino: gli zuccheri, eliminando o riducendo per le prime ore i grassi. All’inizio a volte agiscono miracolosamente uno o due  cucchiaini di zucchero dati direttamente in bocca al bambino insieme a qualche sorso di bevanda alla cola fredda (da evitare tuttavia se è presente diarrea). Dopo poco il bimbo si “rianima” e torna anche un poco di appetito. Si può quindi procedere con cibi più complessi: fette biscottate con miele (che però non va dato ai bimbi sotto l’anno di età), biscotti secchi con thè o camomilla zuccherati, latte o yogurt scremati e ben zuccherati e in seguito riso o pasta con poco olio e aggiunta di formaggio grana. Continuando a controllare le urine 2-3 volte al giorno si avrà il segnale che si è sulla buona strada quando l’acetone inizierà a ridursi gradualmente fino a scomparire. Contemporaneamente anche le condizioni generali del bimbo tenderanno a migliorare. La dieta potrà quindi progressivamente ritornare normale.

SINTESI E METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI Ciclo di Krebs citrato Acidi grassi Acetil-CoA  ossidazione AcetoacetilSCoA -idrossi-metil glutarilSCoA + acetil-CoA glucosio ossalacetato glicolisi Acido -idrossibutirrico Acido acetacetico Acetone Acetil-SCoA NAD NADH2 CO2 Sangue Tessuti (ossidazione) polmoni

citrato Inibita dalla fosforilazione cAMP dipend. EPATOCITA Corpi chetonici Ciclo di Krebs citrato c.chet. citrato Attivata dalla defosfor. insul. dip. Acetil-CoA Acetil-CoA carbossilasi Acetil.CoA Malonil.CoA Acil-CoA palimitato stearato Acil-CoA oleato Acido grasso TG VLDL Lipoproteina lipasi Acidi grassi liberi Lipasi ormono-sensibile Attivata dalla fosforilazione cAMP-dipendente TG ADIPOCITA