Patologia del nervo periferico Azienda Ospedaliera Universitaria di Messina Oncologia Medica e Patologia Diagnostica Ultrastrutturale Patologia del nervo periferico

Sistema Nervoso Periferico Il sistema nervoso esistente fuori dalle guaine meningee del cervello e del midollo spinale: Nervi motori Nervi sensitivi Nervi simpatici e parasimpatici Sistemi gangliari periferici

Guaina fibrosa con fibroblasti (Epinervio) Fascicoli delimitati da una barriera di diffusione (Perinervio) Fibre nervose Mieliniche Amieliniche immerse in tessuto connettivo (Endonervio) Assone circondato da cellule di Schwann. Assoni piccoli < 4µm Assoni grandi >11µm

I NERVI

I NERVI

I NERVI La velocità di conduzione del segnale dipende dalle cellule di Schwann che producono la mielina e dal diametro dell’Assone. L’intervallo che separa due cellule di Schwann vicine si chiama “Nodo di Ranvier” che delimita segmenti di mielina. I gangli contengono neuroni multipolari (gangli autonomici) o unipolari (gangli dorsali). Le cellule di Schwann e i neuroni dei gangli si originano dalla cresta neurale.

LA FIBRA NERVOSA

I NERVI

Neuropatie periferiche Tumori PATOLOGIE Neuropatie periferiche Tumori

DEMIELINIZZAZIONE Neuronopatie: causano una degenerazione assonale che comincia dall’estremo terminale fino a necrotizzare il neurone. Degenerazione Walleriana: si produce dopo la sezione traumatica di un nervo periferico. L’assone degenera nel segmento prossimale fino al Nodo di Ranvier e in tutto l’estremo distale

DEMIELINIZZAZIONE Degenerazione segmentaria: colpisce i segmenti di fibre compresi tra due nodi di Ranvier. È la conseguenza a lesioni delle cellule di Schwann o ad alterazioni assonali focali. La mielina viene fagocitata dai macrofagi a cui segue la proliferazione delle cellule di Schwann e la rigenerazione dell’assone. I segmenti internodali rigenerati sono più corti ed hanno un diametro minore del normale. Questa attività continua di rigenerazione causa, spesso, una eccessiva proliferazione di cellule di Schwann “bulbi di cipolla” (Neuropatia Ipertrofica)

RIGENERAZIONE Gli assoni possono rigenerarsi a partire dall’estremo prossimale ad una velocità di 1 mm al giorno contemporaneamente alla proliferazione delle cellule di Schwann. Le lesione traumatiche che presentano interposizione di un ematoma e/o tessuto di granulazione causano una ricrescita disassata degli assoni che non incontrano l’estremo distale e presentano una proliferazione anomala delle cellule di Schwann e dei fibroblasti.

LA FIBRA NERVOSA

NEUROPATIE PERIFERICHE Tutte le malattie non tumorali dei nervi periferici in cui si manifesta una degenerazione assonale segmentaria e/o diffusa. Acute e Croniche Mononeuropatie (fibre isolate) Polineuropatie (tutto il sistema nervoso periferico) Sintomatologia: debolezza muscolare, alterazioni sensoriali, disfunzioni del sistema nervoso autonomo, alterazione dei riflessi tendinei.

NEUROPATIE PERIFERICHE Idiopatiche Ereditarie Metaboliche Vascolari Tossiche Infezioni Altro

NEUROPATIE PERIFERICHE Idiopatiche La Sindrome di Guillain-Barrè (polineurite idiopatica acuta) è la neuropatia infiammatoria più frequente. È una malattia demielinizzante idiopatica. Pregresse infezioni virali (virus dell’influenza, citomegalovirus, Epstein-Barr. Si pensa possa essere su base autoimmunitaria per la presenza di Linfociti T, plasmacellule, macrofagi e anticorpi anti-mielina. Efficace la plasmaferesi in fase precoce. Demielinizzazione ed infiltrazione dell’endonervio (nervi prossimali). I macrofagi penetrano nella membrana basale delle cellule di Schwann e nella mielina che viene prontamente fagocitata. Colpisce le radici motorie craniche e spinali, le radici posteriori ed I gangli dorsali. È caratterizzata da paralisi ascendente progressiva con decorso acuto della durata di 2-4 sett. seguito da un lento recupero. Nel 5% dei casi può portare a morte per paralisi dei muscoli respiratori.

NEUROPATIE EREDITARIE Neuropatie periferiche ereditarie di forma eterogenea di solito dovute ad un gene autosomico dominante. Sono neuropatie miste sensitivo-motorie che causano una marcata atrofia muscolare periferica, localizzata soprattutto ai piedi e alle gambe. NSME I NSME II (Neuropatie Sensitivo-Motorie Ereditarie) NSME III NSAH (Neuropatie Sensitive e Autonomiche Ereditarie) Polineuropatie amiloidogene familiari

NEUROPATIE EREDITARIE NSME I Denominata forma ipertrofica del morbo di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Colpisce prevalentemente bambini e giovani adulti. Causa una atrofia muscolare progressiva. Tipo 1A: gene del cromosoma 17, che codifica la proteina PMH-22 della mielina. Tipo 1B: gene del cromosoma 1, che codifica la proteina Po della mielina. Tipo 1C: geni che codificano altre proteine. Gene del cromosoma X, che codifica la connexina che forma parte delle gap junctions delle cellule di Schwann. Il muscolo presenta un’atrofia neutrogena molto marcata e i nervi presentano una demielinizzazione con neuropatia ipertrofica nel “bulbo di cipolla” a causa della proliferazione delle fibre di Schwann.

NEUROPATIE EREDITARIE NSME II Denominata forma neuronale del morbo di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Viene trasmessa attraverso un gene autosomico dominante. Presenta la perdita di assoni mielinizzati; una demielinizzazione focale e rari nodi di proliferazione di cellule di Schwann in forma di “bulbo di cipolla”.

ALTRE NEUROPATIE PERIFERICHE Metaboliche Diabete mellito Deficit vitaminico (Vit. B – beri beri) Disfunzione tiroidea Insufficienza respiratoria Insufficienza epatica

ALTRE NEUROPATIE PERIFERICHE Associate a tumori Affezione diretta per disseminazione meningea o invasione diretta. L’invasione perineuronale è segno di malignità di alcuni tumori come nel Ca della prostata. Sindrome paraneoplastica. Si manifesta in alcuni carcinoma del polmone e dello stomaco. Si verifica degenerazione delle cellule gangliari delle radici dorsali con infiltrazione linfoplasmocitaria che si estende alle radici nervose.

ALTRE NEUROPATIE PERIFERICHE Tossica Neuropatia sensitivo-motoria progressiva cronica. degenerazione assonale. Alcool Denutrizione

TUMORI Neurinomi (Schwannomi o Neurilemmomi) Neurofibromi Schwannomi maligni (Neurofibrosarcomi) Tumori neuroectodermici periferici maligni

NEURINOMI Tumori benigni che derivano dalle cellule di Schwann. Crescono in stretto rapporto con i nervi periferici anche se il tumore presenta una capsula che li isola dal nervo. Misurano circa 2-5 cm di diametro. Dentro le teche ossee del sistema nervoso si associa ai nervi cranici sensoriali (ramo vestibolare dell’VIII). Sono ben circoscritti, incapsulati, rotondi, di colore grigio e la superficie liscia o cistica. Crescita lenta ma che compreime tutte le strutture circostanti (altri nervi, cervelletto, bulbo, etc.). Al microscopio si osservano fascetti corti di cellule fusiformi la cui disposizione rassomiglia ad un organo musicale (disposizione nucleari a palizzata, corpi di Verocay). Alternanza di aree cellulari ed aree lasse, atipie cellulari senza alcun significato biologico e segni regressivi come la fibrosi, la ialinizzazione delle pareti vascolari, depositi di emosiderina, cellule xantomatose e degenerazioni cistiche. segue

NEURINOMI Positivi a S100 e Vimentina. Al TEM le cellule presentano le caratteristiche delle cellule di Schwann circondate da membrana basale. In alcuni di questi tumori manca spesso il cromosoma 22 o viene riscontrato un gene dello stesso correlato alla neoplasia. Dopo intervento chirurgico non recidivano. Raramente esprimono segni istologici di malignità.

NEUROFIBROMI Derivano dalle cellule di Schwann e condividono molte caratteristiche cliniche e morfologiche con lo Schwannoma. Possono essere solitari o multipli e si associano, spesso, a neurofibromatosi. Molti tumori crescono sulla pelle come fibromi penduli. Alcune volte crescono in rapporto ai nervi formando masse, altre volte formano strutture plessiformi lungo l’asse maggiore del nervo periferico. Alcuni si localizzano nelle mucose (bocca – si associano al feocromocitoma, al Ca midollare della tiroide). Al microscopio si osserva una proliferazione delle cellule di Schwann, fibre mieliniche e fibroblasti. Le cellule di Schwann sono molto evidenti nei tumori di vecchia data dove è possibile constatare la quasi totale scomparsa degli assoni. È frequente la comparsa di mastociti che si mescolano alle cellule neoplastiche. Alcuni neurofibromi vanno incontro a trasformazione maligna soprattutto in pazienti con tumori multipli o con morbo di Von Recklinghausen (macchie caffèlatte) NF1 a carico del cromosoma 17.

SCHWANNOMA MALIGNO Detto anche Neurofibrosarcoma si sviluppa spesso su neurofibromi. Colpisce maggiormente gli adulti e si localizza nel collo ed alle estremità superiori ed inferiori. È un tumore infiltrante che alle volte raggiunge proporzioni enormi. Microscopicamente ha l’aspetto di un sarcoma a cellule fusiformi disposte concentricamente attorno ai vasi formando delle palizzate irregolari. L’aspetto maligno è offerto soprattutto dalla presenza di aree di necrosi, anaplasie nucleari e numerose mitosi che non hanno comunque nessuna relazione con la prognosi. Le cellule sono positive a S-100 e Leu-7. Si ha la certezza diagnostica in presenza di morbo di Von Recklinghausen e quando insorge in relazione ad un nervo periferico. È un tumore molto maligno e normalmente recidiva e da metastasi.

TUMORI NEUROECTODERMICI Periferici Maligni Sono tutti quei tumori maligni che derivano dalla cresta neurale che venivano indicati come Neuroepitelioma o Neuroblastoma periferico. Sono tumori che presentano cellule piccole e rotonde, con scarso citoplasma, disposte a rosetta. Sono positive per l’Enolasi neurospecifica, S-100, Vimentina, Neurofilamenti e Leu-7. La diagnosi differenziale viene posta con il Liposarcoma a cellule rotonde, il Rabdomiosarcoma alveolare, il linfoma e il sarcoma di Ewing le cui cellule sono PAS+. Sembra che i Tumori Neuroectodermici condividano con il sarcoma di Ewing una traslocazione cromosomica (11:22).