Stabilizzatori dell’umore

Disturbi del tono dell’umore Disturbi depressivi - disturbo depressivo maggiore - disturbo distimico Disturbi bipolari - disturbo bipolare - disturbo ciclotimico

Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

Il sinusoide umorale MANIA Allucinazioni Ridotto Deliri bisogno di sonno Euforia Iperattività Senso di colpa La caratteristica del DB è proprio la continua alternanza di episodi depressivi e maniacali. L’ordine con cui si presentano è variabile. Di solito il disturbo insorge con un episodio depressivo anche se giunge alla diagnosi in seguito ad episodio maniacale. L’intervallo tra gli episodi può durare anni (di solito gli episodi diventano più frequenti nel corso della malattia), mesi o giorni. Quando 4 o più episodi si ripetono in un intervallo inferiore a 12 mesi si parla di rapid cycling. Insonnia precoce Depressione Ansia DEPRESSIONE

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ? Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Definizione pratica: Efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare

Litio

Litio Catione monovalente, metallo alcalino (rocce e acque), noto sin dal V sec. A.C. Introdotto nel 1949 dallo psichiatra australiano John Cade Efficace nel trattamento della Mania e nella profilassi del Disturbo Bipolare Sali: Carbonato o Glutammato di Litio Litio Carbonato: compresse 150-300 mg

Farmacocinetica ASSORBIMENTO rapido, virtualmente completo entro 6-8 ore DISTRIBUZIONE ingresso lento nel compartimento intracellulare non si lega alle proteine plasmatiche METABOLISMO nessuno ESCREZIONE quasi eclusivamente per via renale il riassorbimento renale è in competizione con Na+ per cui diete iposodiche o diuretici tiazidici comportano un accumulo di litio l’eliminazione renale è ridotta nell’anziano l’emivita plasmatica è compresa tra 12 e 24 ore

Meccanismo d’azione (1) EFFETTI SUI MECCANISMI DI TRASPORTO IONICO sostituzione e competizione con altri cationi monovalenti e bivalenti nelle cellule nervose regola il trasporto attivo e la permeabilità delle membrane cellulari al sodio e al potassio riduce l’accumulo intracellulare del calcio compete con il magnesio su diversi siti metabolici EFFETTI SUI SISTEMI NEUROTRASMETTITORIALI E RECETTORIALI possibile inibizione della funzionalità dei recettori -adrenergici effetto inibitorio sul sistema dopaminergico agonista del sistema serotoninergico azione inibitoria sul sistema colinergico centrale potenziamento neurotrasmissione inibitoria inibizione neurotrasmissione eccitatoria

Meccanismo d’azione (2) EFFETTI SULLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE effetto sulla sintesi di AMPc per inibizione dell’adenilato ciclasi effetto sul ciclo dei fosfoinositidi per inibizione della inositolo monofosfatasi (IMPasi) e della inositolo polifosfato fosfatasi (IPP) inibizione della glicogeno-sintasi chinasi-3 (GSK-3), proteina che aumenta la vulnerabilità cellulare ad agenti tossici EFFETTI SULL’ESPRESSIONE GENICA modifica il legame del DNA, in particolare della regione AP-1, ai fattori di trascrizione aumentando l’espressione di proteine coinvolte nella patogenesi dei disturbi dell’umore (c-fos, CREB) aumenta l’espressione genica della proteina bcl-2 che attenua la morte cellulare per apoptosi

Effetti indesiderati Neurologici tremore, disartria, atassia, astenia, disturbi cognitivi Gastrointestinali nausea, vomito, diarrea Renali poliuria, polidipsia, alterazioni morfologiche del tessuto renale Metabolici aumento ponderale Tiroidei gozzo, ipotiroidismo Cardiaci alterazioni elettrocardiografiche (appiattimento o inversione onda T, allungamento QRS) Altri leucocitosi

Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati > Nel 30-70% dei pazienti > Tremore fine delle mani accentuato dai movimenti volontari e dal mantenimento della postura >  rischio negli anziani, negli uomini ed in pz. con anamnesi per tremore essenziale Tremore Riduzione del dosaggio Attesa tolleranza (casi lievi) Preparazione slow-release Benzodiazepine Propranololo fino a 120-240 mg/die

Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati > 50 % dei pz. trattati a lungo termine > In genere lieve e reversibile > Può essere persistente (rischio di diabete insipido nefrogenico) Poliuria Polidipsia Riduzione del dosaggio Monodose/slow-release Disidratazione Tossicità da Litio

Litio: Gestione degli Effetti Indesiderati > Incidenza del 4-12% e del 5-30% > Piu’ comune il solo  TSH (nel 60%  autoanticorpi antitiroidei) >  rischio per donne, anziani, pz. con pregressi problemi tiroidei Ipotiroidismo Gozzo eutiroideo Monitoraggio funzionalità tiroidea Attesa tolleranza (casi lievi) L-tiroxina 50 mcg/die Eventuale sospensione litio

Intossicazione da sovradosaggio Intossicazione lieve 1.5-2.0 mEq/L Nausea, vomito, diarrea dolori addominali, disartria, astenia, irrequietezza. Intossicazione moderata 2.0-2.5 mEq/L Tremori grossolani, delirium, atassia, vertigini, nistagmo, aritmie, iperreflessia Fascicolazioni muscolari, movimenti clonici o coreo-atetosici, oliguria, insufficienza renale, convulsioni, coma e morte Intossicazione grave > 2.5 mEq/L Fattori di rischio: FANS, ACE-inibitori, diuretici tiazidici, disidratazione, diarrea, vomito, insuff. renale

Interazioni farmacocinetiche Farmaci che rallentano l’escrezione renale del litio: Diuretici tiazidici ACE-inibitori Numerosi antinfiammatori non steroidei - indometacina, ibuprofene, diclofenac, piroxicam Antibiotici - tetracicline, spectinomicina, metronidazolo

Litio: Uso in Gravidanza Tasso anomalie da litio: 4-14% Malformazioni cardiache (72% del totale) Anomalia di Ebstein (33% delle malformazioni cardiache) Teratogenesi Tossicità neonatale Floppy infant syndrome Gozzo non tossico Conseguenze a lungo termine Nessun aumento del rischio di anomalie psichiche e/o comportamentali

Controindicazioni Primo trimestre di gravidanza per il rischio di malformazioni congenite cardiovascolari (vizio della valvola tricuspide o anomalia di Ebstein)

Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione 900-1800 mg di litio carbonato al giorno Monitoraggio delle concentrazioni seriche livelli terapeutici: 0.6-1.2 mEq/l livelli tossici: >1.3-1.4 mEq/l

Litiemia: Gestione Clinica Livelli plasmatici per mania acuta 0.8 – 1.2 mEq/l Livelli plasmatici per profilassi 0.5 – 0.8 mEq/l - Settimanale per il primo mese - Mensile per 3 mesi - Successivamente ogni 3 mesi Litiemia Prelievo A distanza di 12 ore dall’ultima dose

Litio: Esami consigliati Azotemia Creatininemia Clearance creatinina Elettroliti Funzionalità tiroidea Pretrattamento, poi ogni 6-12 mesi Emocromo completo Pretrattamento; ogni 12 mesi (mensile nei primi 3) Elettroencefalogramma Pretrattamento; ogni 12 mesi Elettrocardiogramma Pretrattamento; ogni 12 mesi

Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Refrattarietà alla ripresa del trattamento Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero) Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling Effetti indesiderati Interazioni farmacologiche

Carbamazepina

Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino Carbamazepina 1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica Farmacocinetica assorbimento lento poco legame alle proteine plasmatiche (65-85 %); metabolizzata a livello epatico con formazione dell’epossido, metabolita attivo induttore degli enzimi microsomiali epatici Effetti collaterali sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore ritenzione idrica con iponatremia rash cutanei discrasie ematiche (rare) Meccanismo d’azione blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente incrementa la conduttanza al K+. ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle monoamine.

Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione 600-1800 mg Monitoraggio delle concentrazioni ematiche livelli terapeutici: 4-12 g/ml

Carbamazepina Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Compresse 200-400 mg Forma a lento assorbimento (CR) Emivita: 10-56 ore Dosaggi: Mania: 800- 1000 mg/die Profilassi del DB: 600- 1200 mg/die Induzione del CYP-450: Incremento delle dosi nel tempo per autoinduzione del metabolismo Interazioni cinetiche con altri farmaci Livelli plasmatici terapeutici: 4 – 12 g/ml

Acido valproico

Acido valproico anni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività antiepilettica Farmacocinetica assorbimento rapido emivita breve debole inibitore enzimatico Effetti collaterali tremore aumento di peso dispepsia, nausea epatopatia, aumento transaminasi, in rari casi epatite fulminante discrasie ematiche (rare) Meccanismi d’azione inibisce la degradazione di GABA blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce il rilascio di glutammato

Uso clinico Indicazioni Dosaggio e modalità di somministrazione trattamento episodio maniacale profilassi episodi maniacali e/o depressivi Dosaggio e modalità di somministrazione 750-2000 mg Monitoraggio delle concentrazioni ematiche livelli terapeutici: 50-100 g/ml

Valproato (Dipropilacetato – DPA) Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento della Mania Proposto per la profilassi del Disturbo Bipolare Valproato di Sodio: cpr. 200-500 mg Forma a rilascio prolungato (Valproato di Sodio + Acido Valproico): cpr. 300-500 mg Emivita: 5-20 ore Dosaggi: Mania: 750-3000 mg/die Profilassi del DB: 750-2000 mg/die Livelli plasmatici terapeutici: 50-100 g/ml

Nuovi anticonvulsivanti

Lamotrigina Farmaco antiepilettico Efficace nel trattamento degli episodi depressivi nel Disturbo Bipolare Efficace nella profilassi del Disturbo Bipolare con frequenti ricadute depressive Compresse 25-50-100-200 mg Emivita: 24 ore Dosaggi: 200 – 700 mg/die Necessaria una titolazione graduale Non richiede misurazione dei livelli plasmatici Non ha interazioni farmacocinetiche

LAMOTRIGINA Azioni farmacologiche - blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori -   inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio -   inibizione della ricaptazione della serotonina Effetti indesiderati  -   vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico nel disturbo bipolare efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive favorevole profilo di tollerabilità basso potenziale di interazioni farmacologiche

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare Mania Depressione Profilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato    /-  /-? /    