Glucocorticoidi Prof. Salvatore Cuzzocrea Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Università di Messina

LA REAZIONE INFIAMMATORIA Il termine di reazione infiammatoria si riferisce agli eventi che si manifestano nei tessuti in risposta ad un agente patogeno E’ costituita da una serie di reazioni innate (reazioni che non coinvolgono un meccanismo immunologico) e da reazioni immunologiche specifiche A livello macroscopico l’area infiammata si presenta arrossata, gonfia, calda e dolorante e questo causa alterazioni nella funzionalità dell’organo affetto Sono reazioni protettive per l’organismo, ma se vengono attivate in maniera non appropriata possono essere dannose (reazioni anafilattiche, malattie autoimmuni) Il risultato può essere la guarigione, con o senza cicatrizzazione, o, se l’agente patogeno persiste, la cronicizzazione

Componenti innati della reazione infiammatoria I componenti innati (non immunologici) della reazione infiammatoria sono costituiti da eventi vascolari ed eventi cellulari I mediatori, derivati sia dal plasma che dalle cellule, a loro volta modificano gli eventi vascolari e cellulari Eventi vascolari vasodilatazione aumento della permeabilità vascolare con essudazione Eventi cellulari stimolazione del rilascio dei mediatori dai mastociti accumulo nel tessuto di globuli bianchi fagocitosi e distruzione dell’agente patogeno da parte dei globuli bianchi

La risposta immunologica specifica Costituita da una componente anticorpale, mediata dai linfociti B, e da una componente cellulare, mediata dai linfociti T

Mediatori dell’infiammazione istamina bradichinina eicosanoidi prodotti della via della ciclo-ossigenasi: prostanoidi (prostaglandine e trombossani) prodotti della via della lipossigenasi: leucotrieni fattore attivante delle piastrine citochine

Mediatori derivati dai fosfolipidi e loro azioni: siti d’azione dei farmaci antiinfiammatori

GLUCOCORTICOIDI Gli ormoni glucocorticoidi vengono secreti dalla corticale del surrene e sono rappresentati dall’idrocortisone o cortisolo e dal corticosterone

Struttura del cortisolo

Vie biosintetiche degli ormoni corticosurrenalici.

Struttura di alcuni glucocorticoidi sintetici comunemente usati in clinica.

Meccanismo d’azione Meccanismo dell’azione antiinfiammatoria i glucocorticoidi interagiscono con recettori intracellulari; il risultante complesso steroide-recettore interagisce col DNA e modifica la trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di alcune proteine per quel che riguarda l’azione antiinfiammatoria, i glucocorticoidi inibiscono la trascrizione del gene, e quindi la sintesi, della fosfolipasi A2 e della ciclo-ossigenasi 2 I glucocorticoidi stimolano la produzione della lipocortina-1, che inibisce la fosfolipasi A2 ed e’ coinvolta nel feedback negativo sull’ipotalamo ed ipofisi anteriore

MECCANISMO D’AZIONE DEI CORTICOSTEROIDI I corticosteroidi interagiscono con recettori intracellulari modificando la trascrizione genica, inducendo o inibendo la sintesi di diverse proteine, per lo più enzimi.

Azioni antiinfiammatorie e immunosoppressive Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei leucociti periferici che solitamente migrano nei tessuti infiammati Diminuzione del numero dei monociti,dei linfociti T e B Riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi tra cui la capacità di rispondere ad antigeni e mitogeni Diminuiscono la produzione di citochine infiammatorie, di PG e leucotrieni, del fattore attivante le piastrine, dell’istamina Riducono la produzione di anticorpi Riducono l’infiammazione cronica e le reazioni autoimmuni.

MECCANISMO DELL’AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA

Prostaglandine e leucotrieni Vasodilatazione locale Aumento permeabilità vascolare Aumento chemiotassidei polimorfonucleati Iperalgesia Spasmogenoa livello bronchiale

Interazioni tra corticosteroidi e sistema immunitario Azione immuno-soppressiva

Vie di somministrazione

Cortisonici a diversa durata d’azione

Glucocorticoidi: effetti metabolici Metabolismo dei carboidrati e delle proteine Stimolano la gluconeogenesi e la glicogenosintesi epatica. Diminuiscono la captazione e l’utilizzo del glucosio nei tessuti: aumento della glicemia e della secrezione di insulina Aumentano il catabolismo delle proteine e inibiscono la sintesi proteica a livello muscolare

Metabolismo di calcio e osso Metabolismo lipidico Attivano la lipolisi Inducono la ridistribuzione del grasso corporeo a collo, spalle e viso Metabolismo di calcio e osso Riducono l’assorbimento del Calcio e la sintesi del tessuto osseo Aumentano il riassorbimento osseo Inibiscono la sintesi del collagene Inducono riduzione della crescita ossea e osteoporosi

Effetti cardiovascolari Aumento della risposta pressoria alle CA Aumento della contrattilità cardiaca Diminuzione dell’escrezione renale del Na Aumento del tono vascolare Questi effetti possono dare ipertensione Effetti gastrici Stimolano produzione di acido e pepsina e inibiscono la produzione di muco per blocco della sintesi di PG Induzione di ulcera

Usi clinici dei cortisonici Malattie infiammatorie reumatiche gravi e malattie autoimmunitarie come lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide. Vengono somministrati localmente nel caso di osteoartrite. Asma e broncopatie croniche ostruttive Patologie infiammatorie della pelle,naso, occhio, orecchio per via topica Stati di ipersensibilità (Reazioni allergiche) Prevenire il rigetto di trapianti di organi o midollo

Terapia antineoplastica In associazione a farmaci citotossici nel trattamento di tumori. Chemioterapia della leucemia linfocitica acuta e dei linfomi Per ridurre l’edema cerebrale in pazienti con neoplasie o metastasi cerebrali Terapia sostitutiva Insufficienza corticosurrenalica Quando sono usati come antiinfiammatori/immunosoppressori tutti gli effetti metabolici sono effetti collaterali.

Effetti collaterali dei cortisonici Scarsa tossicità se sono somminstrati in acuto o per brevi periodi di tempo (meno di una settimana) Diminuzione del numero dei monociti,dei linfociti T e B Sindrome di Cushing Aumento di peso Deposito di grasso Diminuzione delle masse muscolari Assottigliamento della cute con strie e smagliature violacee Iperglicemia e comparsa di diabete Osteoporosi

Fisiopatologia dell’osteoporosi da glucocorticoidi

Effetti collaterali dei cortisonici Alcalosi ipocloremica e ipokalemica con edemi ed eventualmente aumento della pressione arteriosa Sviluppo di ulcere Miopatia Cataratta Aumentata suscettibilità alle infezioni Ritardo della crescita nei bambini SNC: Nervosismo, insonnia, psicosi

Effetti sub-acuti (settimane) Frequenza degli effetti indesiderati in relazione alla durata del trattamento Effetti sub-acuti (settimane) Frequenti: aumenti di peso, alterazioni dell’umore, intolleranza al glucosio, soppressione surrenalica transitoria Sporadici: reazioni anafilattiche, ipertrigliceridemia, ulcera peptica, pancreatite acuta

Effetti tardivi (mesi, anni) Frequenza degli effetti indesiderati in relazione alla durata del trattamento Effetti tardivi (mesi, anni) Frequenti: obesità del tronco, fragilità cutanea, miopatia, osteoporosi, arresto della crescita, soppressione surrenalica Sporadici: necrosi asettica dell’osso, cataratta, glaucoma, ipertensione, infezioni opportunistiche

Infezioni opportunistiche più frequenti in corso di terapia con corticosteroidi Batteri:Tubercolosi, Stafilococchi, Listeria, Gram- Virus: Varicella, Herpes Simplex e Zoster, Vaiolo, Citomegalovirus Miceti: Candida, Aspergillus, Criptococco, Nocardia Parassiti: Toxoplasmosi, Malaria, Ameba, Pneumocistosi.

Vaccinazioni I vaccini vivi (polio, rosolia, febbre gialla, tifo) sono controindicati nel corso di trattamenti con corticosteroidi. I vaccini inattivati (influenza, epatite, pertosse,tetano,difterite) non sono controindicati anche se la risposta sarà ridotta.

Soppressione corticosurrenalica Quando un cortisonico viene somministrato per un periodo prolungatosi verifica la soppressione della funzione surrenalica. La sospensione della terapia deve essere effettuata lentamente. Sono generalmente necessari 2-3 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richiedere anche 6-9 mesi per tornare alla normalità. Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono ripresentarsi i sintomi della malattia con maggiore intensità.

Precauzioni (monitorare la comparsa di) Controindicazioni Precauzioni (monitorare la comparsa di) Ulcera Iperglicemia Cardiopatie Glicosuria Ipertensione con insufficienza cardiaca Ritenzione di sodio e edemi Infezioni Ipertensione Diabete Ipokalemia Psicosi Ulcera peptica Osteoporosi Glaucoma

Corticosteroidi inalatori Bloccano la reazione ritardata agli allergeni Azione degli steroidi sulla risposta a un allergene

Corticosteroidi inalatori Riducono l’iperresponsività delle vie aeree Inibiscono la produzione di citochine Inibiscono l’espressione delle proteine di adesione Inibiscono la migrazione e l’attivazione delle cellule infiammatorie

Corticosteroidi inalatori La massima efficacia terapeutica non viene raggiunta prima di 1 settimana (miglioramento dopo 24 ore) Gli ICS riducono la necessità di CS orali che presentano importanti effetti collaterali Le polveri offrono una migliore distribuzione sui polmoni, i nebulizzatori con spaziatore o maschera sono più adatti ai bambini

Effetti collaterali degli ICS 10-30% della dose si deposita sui polmoni, il resto sull’orofaringe o è deglutito Gli ICS depositati in orofaringe possono causare candidiasi, disfonia o tosse riflessa (effetti limitati con sciacqui post-applicazione) Non vi sono evidenze di inibizione della crescita nei bambini Perdita di osso e osteoporosi con dosi > 1000 mg di beclometasone Soppressione asse adrenocorticotropo con dosi >800 mg di beclometasone negli adulti e 400 mg nei bambini

Corticosteroidi per inalazione nell’asma Gli ICS sono efficaci e sicuri La curva dose risposta di efficacia è relativamente piatta Si osservano solo piccole differenze tra una dose di 100 e una di 1000 mg/die di fluticasone E’ inutile perciò aumentare la dose Viceversa, la curva dose-risposta degli effetti collaterali è ripida; gli effetti avversi aumentano velocemente con l’aumentare della dose

Affezioni dermatologiche sensibili ai corticosteroidi topici MOLTO SENSIBILI: dermatite atopica, dermatite seborroica, LichenSimplex, dermatiti da contatto, dermatiti eczematose, psoriasi, pruritus ani POCO SENSIBILI (intralesione): cheloidi, cicatrici ipertrofiche, alopecia areata, acne cistica

Corticosteroidi topici Deboli: Idrocortisone Moderatamente potenti: Clobetasone, Fluocortolone Potenti: Beclometasone, Betametasone, Budesonide, Flunisolide, Fluticasone, Mometasone Molto potenti: Clobetasolo, Alcinonide

Principali effetti avversi dei corticosteroidi topici Atrofia della pelle, teleangectasia, porpora e strie (corticosteroidi forti, medicazioni occlusive, plastica) Facies da corticosteroidi rosacea-simile, dermatite periorale (atrofia, teleangectasia e porpore con pustole, corticosteroidi forti) Ritardo di guarigione (ulcere) Ipertricosi (uso prolungato) Mascheramento di infezione Assorbimento sistemico (bambini piccoli, grande area con fasciatura occlusiva) Glaucoma (in suscettibili, applicato attorno agli occhi)

Carmelo S, di 27 anni; In Ospedale (Cervello) dal 28/8 al 12/9; all’ISMETT dal 12 al 26/9 2003 Dal maggio 2003, anabolizzanti per aumentare la massa muscolare (stanozololo Depot, 4 f./settimana; testosterone; 1 f. di GC) Nei primi gg di luglio, riscontro occasionale di BT 4 mg/dl e iperAST/ALT ( 10xn). Nelle settimane successive, aumento dell’ittero, e ricovero prima presso l’Ospedale V.Emanuele di Catania e poi (dal 28/8) all’Ospedale Cervello il 12/09/2003 trasferito all’ISMETT per comparsa di torpore e riduzione di AP: 16%

Durante la degenza (Ospedale Cervello; ISMETT) Carmelo S, di 27 anni; all’ISMETT dal 12 al 26/09 e poi in brevi DH o controlli successivi Durante la degenza (Ospedale Cervello; ISMETT) Ecografia e colangio RMN: non dilatazione delle vie biliari, non ipertensione portale 18/09: biopsia transgiugulare: marcata colestasi epatocanalicolare, prob da farmaci Alla dimissione: Miglioramento clinico, attenuazione del prurito. Ma: BT/D ancora 41/20 mg/dl; AST/ALT 48/54 U/L

Dechallenge: luglio 03-gennaio 04: 7 mesi Carmelo S, di 27 anni. Da maggio a luglio 2003: stanozololo Depot+Testosterone+GT corionica Andamento della bilirubinemia totale ALT normale: gen 2004 S+T+GT N Dechallenge: luglio 03-gennaio 04: 7 mesi

Meccanismo d’azione dei glucocorticoidi.