Sindrome WAGR con esadattilia: descrizione di un caso E.Spadoni*, L.Luti*, S.Ruggieri*, P.Simi°, R.Domenici* *U.O. Pediatria-Ospedale di Lucca; °U.O. Citogenetica e Genetica Molecolare-A.O.U. Pisana

Sindrome WAGR WAGR: acronimo per la sindrome tumore di Wilms – Aniridia – anomalie Genitourinarie – Ritardo mentale Descritta da Miller nel 1964 Prevalenza 1:100.000 nati Microdelezione de novo nella regione 11p 13 del cromosoma 11 (in alcuni casi traslocazione parentale) Sindrome da geni contigui (PAX6 = gene dello sviluppo oculare, WT1 = gene del tumore di Wilms) Fenotipo molto variabile

Presentazione classica della sindrome WAGR TUMORE DI WILMS Tumore embrionale In età pediatrica frequenza 6-8 %; nella WAGR rischio aumentato 30-50 % Si può evidenziare a qualsiasi età (follow-up) Il gene del tumore di Wilms (WT1): - è di fondamentale importanza nello sviluppo del rene fetale; - è il maggior sito interessato nella WAGR; - è stato identificato come un gene ” tumor suppressor”. ANIRIDIA Grave disordine oculare caratterizzato da completa o parziale assenza dell’iride Sporadica (1/3 presenta WAGR sindrome) o familiare con ereditarietà autosomica dominante E’ causata da mutazioni del gene PAX6

ANOMALIE GENITOURINARIE Clinica molto eterogenea Non noto esatto meccanismo Nel topo la delezione di WT1 provoca arresto dello sviluppo gonadico Si suppone che WT1 e fattore steroidogenico agiscano insieme nel promuovere l’espressione della sostanza inibitoria mulleriana RITARDO MENTALE E’ presente in grado variabile PAX6 è coinvolto nello sviluppo del sistema nervoso centrale Possono essere evidenziati disturbi neurologici, comportamentali e psichiatrici

Caratteristiche cliniche non classiche Genetica: - traslocazione - delezione mosaico Occhi: - cataratta - glaucoma - nistagmo - Ipoplasia nervo ottico - Ipoplasia foveale/maculare - distacco di retina - strabismo - ptosi - panno corneale Apparato genitourinario - criptorchidismo - genitali ambigui - ipospadia - ernia inguinale - malformazioni ovariche - gonadoblastoma - utero bicorne o ipoplasico - duplicazione ureterale SNC: - ipertonia/ipotonia - epilessia - paralisi cerebrale - ventricolomegalia - agenesia del corpo calloso - disturbi uditivi centrali - sindrome di Potocki Shaffer - eterotopia periventricolare - microcefalia - ipoplasia cerebellare Reni: - proteinuria - glomerulosclerosi focale segmentale - residui nefrogenici/ nefroblastomatosi - cisti renali - agenesia renale unilaterale - rene ipoplasico Metabolismo - obesità (11p14-p12; PAX6) - iperlipidemia - diabete (PAX6) - insufficienza adrenergica

Apparato cardiopolmonare - asma/ polmoniti ricorrenti - forame ovale pervio - ipertensione polmonare - ipoplasia valvolare - DIV/DIA - Dotto arterioso pervio - Tetralogia di Fallot Capo, occhi, orecchi, naso e gola - sinusiti ricorrenti - OSA - otiti medie ricorrenti - malocclusione dentale grave - sordità - micrognazia - palatoschisi/palato stretto App. muscoloscheletrico - scoliosi/cifosi - metatarso addotto - emipertrofia - piede torto - esostosi multiple ereditarie - sindattilia/clinodattilia - tremori intenzionali App. gastroenterico - pancreatite cronica - malattia da reflusso gastroesofageo - stenosi del piloro Disturbi del comportamento - autismo - depressione - disturbo dell’attenzione ed iperattività - disturbo ossessivo-compulsivo, ecc

Raccomandazioni nei bambini con Sindrome WAGR (Pediatrics, 2005) VALUTAZIONI/ESAMI : INFANZIA ED ADOLESCENZA Valutare il bambino con aniridia sporadica per la WAGR con uno studio cromosomico ad alta risoluzione e citogenetico molecolare a fluorescenza con ibridazione in situ Ricercare masse addominali. Eseguire Ecografia renale per il tumore di Wilms ogni 3 mesi dalla nascita fino all’età di 6 anni ed un esame clinico ogni 6 mesi fino all’età di 8 anni. La sorveglianza per il tumore di Wilms, che include la palpazione addominale e la scoperta di ematuria e/o ipertensione, dovrebbe proseguire indefinitivamente Valutare la presenza di ipotonia, ipertonia, disturbi del movimento e scoliosi Valutare frequenza/durata di otiti medie/polmoniti Valutare l’esordio di una nefropatia (proteinuria, ipertensione, test di funzionalità renale) Valutare le pazienti femmine per ovaie nastriformi con esame ecografico e/o RM della pelvi Valutare i sintomi di OSA Valutare lo stato nutrizionale Iniziare la ricerca di sintomi di disturbi comportamentali o psichiatrici dall’età di 2 anni Valutare la presenza di manifestazioni non classiche

FOLLOW-UP ANNUALE RACCOMANDATO NEI SOPRAVVISSUTI DAL GRUPPO NAZIONALE DI STUDIO DEL TUMORE DI WILMS (2003) Esami di laboratorio: Emocromo, test di funzionalità epatica (AST, ALT, Fosfatasi alcalina, bilirubina), test di funzionalità renale (azotemia, creatinina, velocità di filtrazione glomerulare) Misurazione pressione arteriosa Ulteriori accertamenti in caso di chemioterapia

Caso clinico Marco, nato alla 41°settimana, da prima gravidanza normodecorsa (amniocentesi alla 16°settimana normale) ed espletata con parto eutocico. APGAR 8, 9. PN 2800 gr (10°pc), L 48 cm (10°pc), CC 35 cm (50°pc). Anamnesi familiare: esadattilia nella linea materna Esame obiettivo: lievi dismorfismi cranio-facciali (collo corto, radice del naso allargata, padiglioni auricolari grandi); mucocele del pavimento del cavo orale, criptorchidismo bilaterale, esadattilia piede sinistro. Ndn per il resto. Esami eseguiti: esami ematochimici di routine + esami ormonali (nella norma); Ecografia cerebrale (nella norma); Ecografia reni e vie urinarie (nella norma)

Caso clinico Analisi cromosomica: cariotipo maschile con microdelezione interstiziale del braccio corto di uno dei due cromosomi 11 nella regione p13p14.1 (RP11-103P20RP11-147K2) evidenziata e caratterizzata mediante ibridazione fluorescente in situ. Dopo 1 mese: evidenziati dalla madre movimenti oculari anomali Nistagmo Visita oculistica: aniridia e cataratta congenita bilaterali. Diagnosi definitiva di Sindrome WAGR Controlli periodici oftalmologici, ecografici e della funzionalità renale All’età di 6 mesi: Marco ha uno sviluppo auxologico e psicomotorio adeguati all’età; non presenta alterazioni della funzionalità renale; all’ecografia addominale è stata evidenziata un’area cistica in sede mesorenale parapielica del rene destro. All’età di 10 mesi: reperti invariati

Il fenotipo WAGR di Marco Caratteristiche cliniche classiche Aniridia Anomalie genitourinarie  criptorchidismo bilaterale Caratteristiche cliniche non classiche Dismorfismi cranio-facciali Cataratta Nistagmo Cisti renale Esadattilia