L’ospite indesiderato La tubercolosi e altre malattie globali e neglette TB - AIDS - malaria Ottaviano Serlupi Crescenzi, Research Scientist

Malattie globali e neglette: i numeri AIDS 2,3 milioni di nuovi casi nel 2012 1,6 milioni di morti nel 2012 (30% in meno rispetto al picco del 2005) 35 milioni infettati in Africa sub-Sahariana, solo il 28% dei quali trattati Malaria 207 milioni di casi nel 2012 627 mila morti nel 2012 77% della mortalità in bambini sotto i 5 anni 97 Paesi al mondo riportano contagi di malaria 3,4 miliardi di persone a rischio contagio, in Africa e in Asia soprattutto Unaids Global Report 2013 WHO Malaria Global Report 2013

L’ospite indesiderato? Il micobatterio della tubercolosi E’ un batterio che si insinua all’interno delle cellule infettate Una volta penetrato nell’organismo dell’ospite, persiste per anni, a volte tutta la vita Le cure antibiotiche non durano giorni o settimane, ma mesi o anni Ma: LA TUBERCOLOSI SI PUO’ CURARE Un macrofago (in azzurro), cellula del sistema immunitario dell’ospite, ingloba micobatteri della tubercolosi (in rosso)

Tubercolosi - Le forme del contagio I Il contagio avviene in genere tramite le vie respiratorie Il micobatterio della tubercolosi, una volta penetrato nel polmone, viene fagocitato dai macrofagi Nei macrofagi, i micobatteri sono intrappolati in strutture vescicolari dette endosomi Gli endosomi si fondono nei lisosomi e distruggono il micobatterio Alcuni micobatteri riescono a sopravvivere ed a persistere nel macrofago bloccando la maturazione dell’endosoma Eventi che seguono l’ingresso di micobatteri della tubercolosi in un macrofago. Da: SHE Kaufmann, Ann Rheum Dis 2004;63;50-56

Tubercolosi - Le forme del contagio II I macrofagi infettati lanciano segnali ad altre cellule del sistema immunitario Diverse cellule del sistema immunitario accorrono al sito di infezione Si forma una struttura solida, il granuloma, che ingloba le cellule del sistema immunitario, i macrofagi uccisi dai micobatteri, i micobatteri uccisi dai macrofagi ed i micobatteri sopravvissuti Il granuloma può contenere l’infezione per anni, anche per tutta la vita Il ruolo delle citochine nella formazione di un granuloma, una struttura di contenimento della infezione da tubercolosi

Le nostre difese sono efficaci Al mondo, un individuo su tre, nel corso della propria vita è entrato in contatto con il micobatterio tubercolare: più di 2 miliardi di persone Tuttavia, solo 200 milioni di questi di individui in tutto il mondo, nel corso della propria vita, sviluppano la tubercolosi Quindi: 1 miliardo e 800 milioni di individui al mondo, pur essendo entrati in contatto con il micobatterio nel corso della propria vita, non sviluppano la tubercolosi Questo significa che abbiamo difese immunitarie efficaci contro la TB. Questi numeri mostrano che la TB è una malattia globale

La tubercolosi si può vincere La ricerca sulla TB deve crescere: è necessario trovare sempre nuove risorse finanziarie e umane. I diagnostici più in uso sono vecchi di 100 anni (nuovi diagnostici ora disponibili devono raggiungere efficacemente i Paesi più colpiti) Gli antibiotici più in uso sono vecchi di 40 anni. Nuovi antibiotici sono in sviluppo, anche per MDR-TB I vaccini più in uso sono vecchi di 80 anni Tuttavia la TB si può vincere: oggi si stima che il 95% dei casi è guaribile Delamanid (2014) Bedaquiline (2012) Spiegare perché è difficile fare ricerca sulla TB: malattia negletta come illustrato prima. Eppure un nuovo farmaco, un nuovo diagnostico avrebbero un grande impatto positivo: vediamo da questo video cosa significa accelerare i tempi di diagnosi I farmaci di prima linea contro la TB

TB: una malattia globale 9 milioni di nuovi casi ogni anno nel 2013 Nel mondo, 1,5 milioni di morti nel 2013 (inclusi HIV-positivi) Le regioni più colpite sono in Africa e in Asia Nell'Africa sub- sahariana, 255 nuovi casi ogni 100.000 abitanti Al mondo, 125 nuovi casi ogni 100.000 abitanti Cos’è la MDR? Si definisce come la resistenza ad almeno 2 antibiotici di prima linea Ma anche in Italia: circa 4000 nuovi casi ogni anno, e molti sono MDR

La multiresistenza agli antibiotici - I La resistenza ai farmaci si sviluppa quando: l’assistenza sanitaria non è sufficiente I pazienti non completano la cura o la seguono in modo irregolare I farmaci sono di cattiva qualità e manifattura ed inefficaci

La multiresistenza agli antibiotici - II La diffusione globale della resistenza ai farmaci: MDR (resistenza ad almeno 2 farmaci di prima linea): 480.000 casi ogni anno (su quasi 9 milioni totali) XDR (resistenza a tutti i farmaci di prima linea e ad almeno 3 farmaci di seconda linea): 50.000 casi ogni anno (su quasi 9 milioni totali) In Italia, tra i pazienti già trattati, il 30% sono MDR 480 leggermente superiore allo scorso anno per migliore stima

TB e AIDS La pandemia dell’AIDS, in pimo luogo nei Paesi dell’Africa australe, ha portato ad un nefasto incremento dei casi di tubercolosi. Le difese immunitarie sono molto importanti per mantenere la TB sotto controllo, come avviene nella TB latente. L’indebolimento delle difese immunitarie nei malati di AIDS (25% di sieropositivi per l’AIDS in alcuni Paesi dell’Africa australe!) porta alla riattivazione della TB latente. L’incidenza della TB nel mondo fino al 2003

TB e AIDS: gli sviluppi Incidenza TB nel mondo: 9M nel 2013 Mortalità daTB nel mondo: 1,5M nel 2013

TB: una storia dimenticata Un argomento che sembra lontano e difficile, se ne parla poco Abbiamo tentato di dare il nostro piccolo contributo nel divulgare informazioni sulla TB, cercando di raccontarne la storia in tante storie Dimenticata perché nell’800 in Europa era invece una storia che dominava l’immaginario collettivo I proventi della vendita del libro “L’Ospite Indesiderato” vanno a favore di Stop-TB

TB: una malattia dimenticata In una brillante conferenza a Berlino, il 24 marzo 1882 Robert Koch dimostra che la tubercolosi è causata da un batterio, il mycobacterium tuberculosis Il 24 marzo è tradizionalmente la giornata mondiale per la lotta alla tubercolosi: un’occasione per parlare di una malattia dimenticata Nei mass-media si parla poco di tubercolosi. Si può parlare e fare di più

TB: una malattia della povertà Oggi, i Paesi a più alta incidenza di tubercolosi, non sono diversi da come era l’Europa ai primi dell'ottocento Ai primi dell’ottocento in Europa la tubercolosi rappresentava il 25% tra tutte le cause di morte Il declino della mortalità è cominciato verso la metà dell’800, con il miglioramento delle condizioni di vita, prima dell’avvento degli antibiotici La tubercolosi è una malattia della povertà, dell’indigenza, delle precarie condizioni sanitarie e igieniche Questo significa che c’è la possibilità di sconfiggere l’epidemia Dicevo come l’HIV dei nostri giorni: è proprio l’interazione TB-HIV che dagli anni 90 ha portato una vera crisi nell’epidemia TB: La TB segue come un’ombra nera l’epidemia di HIV in quanto…

Obbiettivi WHO 2015 in fase di raggiungimento L’incremento della incidenza annuale è stato fermato e rovesciato, anche se la flessione è lenta (1,5% all’anno dal 2000 al 2013): obbiettivo 2015 raggiunto Mortalità diminuita del 45% dal 1990 al 2013 11 dei 22 Paesi ad alta incidenza di TB (che coprono l’80% dei casi) hanno già raggiunto o raggiungeranno gli obbiettivi al 2015 in termini di incidenza, prevalenza e mortalità 37 milioni di vite salvate dal 2000, e 61 milioni di persone guarite nel periodo 1995-2013

Obbiettivi WHO da perseguire a breve termine Ben 3 milioni di nuovi casi non sono diagnosticati o non vengono ancora riportati né curati Se tutti i 6,1 milioni di casi notificati per la TB nel 2013 fossero sottoposti a test per MDR-TB, si stima che potrebbero essere diagnosticati 300.000 casi di MDR-TB Nel 2013 136.000 casi di MDR (su 480 mila stimati) diagnosticati. Solo 97.000 trattati: un gap che in alcuni paesi si è allargato tra il 2012 ed il 2013 A causa di conflitti o insufficienza di risorse, 11 Paesi ad alta incidenza di TB non raggiungeranno gli obiettivi al 2015 in termini di incidenza, prevalenza e mortalità per TB Ancora insufficienti gli screening per HIV tra pazienti TB, e insufficiente la terapia antiretrovirale (ART) nei pazienti TB positivi per HIV …A questo proposito vorrei ora mostrare, con il suo permesso, alcune diapo da una presentazione di Mario Raviglione, direttore del Global TB Programme del WHO

Share of total missed cases India: 1 million cases “missed” Reaching the "missed" cases early means cutting transmission (nearly 3 million not diagnosed or reported) Share of total missed cases 9 million estimated 6 million notified 10 countries account for 74% (2.4 million) of the estimated “missed” cases globally India: 1 million cases “missed” Uno sforzo prioritario deve essere quello di identificare il gap dei 3 milioni - Un gap che si concentra soprattutto in alcune regioni Estimated incidence Global notifications Ref: Global TB Control Report 2013

Accelerating response to TB/HIV means cutting suffering, transmission and mortality Estimated HIV prevalence in new TB cases, 2013 78% of TB/HIV cases in Africa Ref: Global TB Control Report 2014 Ancora, per link HIV-TB, gli sforzi e le risorse finanziarie devono focalizzarsi soprattutto in Africa Other co-morbidities emerging in other regions Workshop for 18 high-priority countries of the WHO European Region on recording and reporting of drug resistant tuberculosis

Addressing MDR-TB as a crisis The “orphan” disease Percentage of new TB cases with MDR-TB Ref: Global TB Control Report 2014 Highest % in the former USSR countries Mentre per la MDR-TB le regioni più colpite sono nell’Asia del nord India, China, Russia, Pakistan and Ukraine have 60% of all MDR-TB cases Workshop for 18 high-priority countries of the WHO European Region on recording and reporting of drug resistant tuberculosis

67th World Health Assembly, Geneva, May 2014 End TB Strategy 2016−2035 I risultati raggiunti fino ad ora, le forze disponibili (risorse, organizzazioni, presidi diagnostici e terapeutici) hanno spinto l’OMS a promuovere una nuova strategia globale a lungo termine con l’obiettivo di eliminare la tubercolosi. Nel maggio 2014 l’Assemblea di tutti i Paesi membri del WHO ha approvato la strategia globale a lungo termine per porre fine all’epidemia

Strategia globale WHO a lungo termine Un mondo libero dalla TB Pietre miliari per il 2025: Riduzione del 75% della mortalità (relativamente al 2015) Riduzione del 50% del tasso di incidenza di TB Nessuna famiglia colpita da costi catastrofici dovuti a TB Obiettivi per il 2035: Riduzione del 95% della mortalità (relativamente al 2015) Riduzione del 90% del tasso di incidenza di TB

Strategia globale WHO fino al 2035 Un mondo libero dalla TB Current global trend: -1,5%/year Questa strategia globale a lungo termine può essere rappresentata così: primariamente ottimizzazione degli strumenti già disponibili, poi nuovi vaccini, cure, profilassi…

Gli interventi sanitari realizzabili da oggi Gli interventi già oggi praticabili per ottimizzare la qualità dell’intervento sanitario per le grandi malattie globali e neglette devono in primo luogo mirare a realizzare: Strutture sanitarie diffuse capillarmente Farmaci efficaci e di buona qualità, per evitare l’insorgere di forme di resistenza Prezzi dei farmaci molto contenuti Diffusione capillare: abbiamo visto l’esempio di TB-REACH - Buona qualità: occorre che organizzazioni industriali in Partnership curino la diffusione nei PVS evitando ogni contraffazione, un fenomeno diffuso e che favorisce le multiresistenze - Prezzi: Partnership di distribuzione

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo Le nuove Organizzazioni Internazionali Il controllo dei prezzi e il mantenimento della qualità dei farmaci richiede uno sforzo comune da parte di Paesi, Aziende e Organizzazioni Internazionali Per raggiungere questo obiettivo e per reperire le risorse necessarie, emerge l’impegno di forme innovative di organizzazione internazionale, quali: TB Alliance International Drug Purchase Facility (UNITAID) Stop TB Partnership Global Fund to fight AIDS, Tuberculosis and Malaria Medicines for Malaria Venture Affordable Medicines Facility Nuove Organizzazioni Internazionali e Partnership quasi tutte nate dopo l’anno 2000

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo Le nuove Organizzazioni Internazionali Le nuove organizzazioni e i partners coinvolti sono pubbliche, private, ONGs e OGs Sono basate su forte integrazione della cooperazione tra nord e sud del mondo Sono basate su progetti competitivi, svolti e seguiti con managment di qualità, perseguiti con efficienza e capacità innovativa Questi grandi progetti internazionali hanno lo scopo di innovare sia le organizzazioni sanitarie che i prodotti terapeutici o diagnostici I finanziamenti a pioggia sono considerati da evitare

Le nuove organizzazioni internazionali TB Alliance (Global Alliance for TB Drug Development) Principali realizzazioni di TB Alliance: E’ una organizzazione Non-Profit, una partnership tra i settori pubblico, privato, accademico e filantropico per la scoperta e lo sviluppo di medicine più efficaci contro la tubercolosi. Questo tipo di Partnership, attraverso la messa a punto di progetti convincenti, sono in grado di accedere a un’ampia varietà di fondi e di risorse organizzative e di conoscenza: efficace capacità di fund raising. Dalla sua nascita, nell’anno 2000, TB Alliance ha raccolto fondi per 450 milioni di dollari. Principali Organizzazioni Donatrici: Bill and Melinda Gates Foundation; Commissione Europea; Global Health Innovative Tech. Fund; FDA; UnitAid; IrishAid; UKAid Ha avviato e gestito il più grande portafoglio mai realizzato di nuovi potenziali farmaci per la TB, con più di 20 programmi di sviluppo attivi e 9 nuove classi di farmaci. Ha lanciato i primi studi clinici per valutare combinazioni di nuovi farmaci per la TB e la MDR-TB. Ha lavorato in partnership con la Janssen Pharmaceuticals per lo sviluppo di Sirturo, il primo nuovo farmaco approvato per il trattamento della MDR-TB. Ha avviato programmi per ridurre fino al 75% I tempi di sviluppo di nuovi regimi terapeutici. Ha identificato in tutto il mondo le competenze ed I siti per la conduzione di trials clinici, aiutando a sviluppare questa importante infrastruttura globale, che include diversi siti in Paesi endemici.

TB Alliance Global Alliance for TB Drug Development PIPELINE :TB Alliance gestisce lo sviluppo del più grande portafoglio di nuovi farmaci e di combinazioni di farmaci per la TB Farmaci in Fase 1 Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of TBA-354 PK of First-Line Drugs in Children <5kg: Isoniazid / Rifampin / Pyrazinamide / Ethambutol Pediatric HRZE Farmaci in Fase 2 (Avanzata) NC-005: Bedaquiline / Pyrazinamide / Pretomanid BPaZ Farmaci in Fase 3 STAND: Pretomanid / Moxifloxacin / Pyrazinamide PaMZ Farmaci in Fase 4 Optimized First-Line Drugs in Children >5kg: Ethambutol Rifampin Isoniazid Pyrazinamide

Le nuove organizzazioni internazionali Stop-TB Partnership Nata nel 2001. Partners: OMS, NGOs, GOs, Privati Ha i seguenti obbiettivi strategici: Facilitare collaborazioni fondate e continuative tra i partners per la realizzazione di progetti Aumentare l’impegno politico dei leaders mondiali e degli opinion leaders per raddoppiare I finanziamenti esterni per la TB dal 2011 al 2015 Promuovere l’innovazione nella diagnosi e nella cura della TB attraverso TB REACH e altre piattaforme e meccanismi innovativi Assicurare l’accesso universale a farmaci e diagnostici per la TB, con una qualità assicurata, ai paesi serviti da GLOBAL DRUG FACILITY

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo e accesso ai farmaci Le Partnership adottate per la malaria con gli ACT Settore Pubblico/Istituzionale. il “Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria” (comunemente detto “Global Fund”: http://www.theglobalfund.org/en/) cerca sul mercato i farmaci e li distribuisce ai Paesi endemici in base alle richieste dei Paesi stessi. Il prezzo viene negoziato e ne risulta così significativamente calmierato. Gli importatori privati ora acquistano gli ACT a prezzi scontati fino all’80 percento rispetto al 2008-2009. Settore Privato. riguarda la vendita diretta al pubblico nelle farmacie dei Paesi Endemici. Come in Europa, è gestito dalle singole Aziende attraverso distributori locali, informatori scientifici, ecc. Il prezzo al pubblico è più elevato. Il Coartem, ad esempio, nelle farmacie africane è venduto tra i 5 e i 12 US $. Questo limita la diffusione delle ACTs. Di fronte alla distribuzione di farmaci di qualità a basso prezzo nel settore pubblico, con Global Fund, AMF-m ed MMV, i prezzi tendono ad abbassarsi anche nel settore privato

Prezzi bassi nei Paesi in via di sviluppo e accesso ai farmaci Le Partnership adottate per la malaria con gli ACT AMF-m. E’ uno strumento finanziario internazionale del Global Fund che permette il pagamento alle Aziende produttrici, per conto degli acquirenti pubblici o privati, di una parte del prezzo già calmierato. La negoziazione nell’ambito di AMF-m tra Global Fund e Aziende ha l’obiettivo di ridurre ulteriormente il prezzo delle ACTs, anche nel Settore Privato. L’obiettivo del prezzo ad 1 US$ non è semplice: deve affrontare il problema di margini ridotti se non negativi, per prodotti che devono garantire la qualità dei farmaci venduti in Occidente. MMV. Una partnership pubblico-privata not-for-profit , stabilitasi in Svizzera come una fondazione, nel 1999 Una impresa competitiva focalizzata verso lo sviluppo di nuovi farmaci in partnership, fino alla loro approvazione dalle autorità sanitarie nel mondo Minimizza il time-to-market per l’introduzione responsabile di importanti nuove terapie nei Paesi endemici per la malaria In collaborazione con partners, migliora la distribuzione sia nel settore pubblico che in quello privato dei Paesi endemici per la malaria "Hundreds of dedicated experts and partner organizations have teamed up with MMV to build the largest pipeline of antimalarials in history.“ Dr Dennis Schmatz, Chair of Drug Discovery, MMV ESAC

Alcuni risultati dell’azione di AMFm

I programmi di cura e ricerca Nuovi programmi di R&D sono considerati uno dei pilastri della nuova strategia END TB del WHO, per un mondo libero dalla TB entro il 2035. Obbiettivi per un trattamento terapeutico ottimale: 1. Durata di 1-2 mesi al massimo (ora non meno di 6 mesi), 2. Farmaci ben tollerati, preferibilmente orali, 1 o 2 pillole al giorno al massimo, 3. Farmaci capaci di mantenere le proprietà farmacologiche in condizioni di clima caldo e di forte umidità, 4. Terapie con un costo molto contenuto, 5. Farmaci attivi anche con i ceppi MDR e XDR, 6. Farmaci compatibili con i farmaci antiretrovirali usati dai malati di HIV.

I programmi di cura e ricerca Nuovi diagnostici: la pipeline R&D in sviluppo WHO Global Tuberculosis Report 2014

I programmi di cura e ricerca Nuovi vaccini: la pipeline dei 15 vaccini in sviluppo WHO Global Tuberculosis Report 2014

I programmi di cura e ricerca Nuovi antibiotici: la pipeline R&D per i farmaci in sviluppo WHO Global Tuberculosis Report 2014

TAKE-HOME MESSAGES La TB, come altre malattie globali, si può curare Globalmente, la elevata mortalità nasce da assistenza sanitaria insufficiente Per fare fronte a queste difficoltà occorre uno sforzo internazionale con dispiego di risorse umane, scientifiche ed economiche La gestione di queste risorse deve essere di elevata qualità ed efficacia. I finanziamenti a pioggia sono il passato Usando questi approcci, gli ultimi anni hanno testimoniato progressi nella diagnosi e nella cura … Ma molta strada è ancora da percorrere…