Genetica ed epigenetica dei tumori

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Il cancro (dal greco kàrkinos = granchio)  insieme eterogeneo di malattie Le cellule cancerose sono caratterizzate da: perdita di controllo della crescita.

Il cancro (dal greco kàrkinos = granchio)  insieme eterogeneo di malattie Le cellule cancerose sono caratterizzate da: perdita di controllo della crescita.

Transcript della presentazione:

Genetica ed epigenetica dei tumori

Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica

Corredo genetico normale Proto-ONCOGENI ONCOSOPPRESSORI

Mutazioni, modificazioni epigenetiche ONCOGENI ATTIVATI Proto-ONCOGENI ONCOSOPPRESSORI Trasformazione neoplastica

10.000.000.000.000.000 Un tumore maligno e' un'evenienza rarissima 1016 divisioni cellulari Il numero di cellule e' inteso nel corso di tutta la vita 10.000.000.000.000.000

Il cancro e' una malattia genetica della cellula somatica Mutazioni puntiformi - missenso - nonsenso - con frameshift - con effetto sullo splicing Delezioni Traslocazioni - con creazione di geni chimerici - con trascrizione inappropriata Perdita di eterozigosi Amplificazione genica

Il cancro e' una malattia (epi)genetica della cellula somatica Mutazioni puntiformi - missenso - nonsenso - con frameshift - con effetto sullo splicing Delezioni Traslocazioni - con creazione di geni chimerici - con trascrizione inappropriata Perdita di eterozigosi Amplificazione genica Silenziamento per metilazione del DNA

http://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/Census/ "Cancer genes" 457 Tutti i geni umani ~25.000 Totali 457 Amplificazioni 15 Mutazioni con frameshift 88 Grandi delezioni 34 Mutazioni missenso 126 Mutazioni nonsenso 85 Altre mutazioni 20 Mutazioni di splicing 53 Traslocazioni 315 Mutazioni somatiche 415 Mutazioni della linea germinale 75 Dati aggiornati al 3/5/11

Esempi di geni dei tumori colpiti da alterazioni Mutazioni puntiformi - missenso - nonsenso - con frameshift - con effetto sullo splicing K-ras pancreas, colon, polmone, etc. INK4a melanoma (anche familiare) BRCA1 mammella e ovaio familiari MSH2 colon, endometrio, ovaio Delezioni Rb retina, osso, mammella, SCLC Traslocazioni - con creazione di geni chimerici - con trascrizione inappropriata Abl leucemia mieloide cronica, altre myc linfoma di Burkitt Perdita di eterozigosi oncosoppressori Amplificazione genica EGFR gliomi Silenziamento per metilazione del DNA INK4a vari tumori BRCA1 mammella (sporadico)

Perdita di eterozigosi

Perdita di eterozigosi (modified)

Oncogeni

Altri oncogeni Bcl-2 Inibisce l'apoptosi MDM2 Antagonizza la proteina p53 (a sua volta un oncosoppressore)

Esempi di oncosoppressori Rb

La via di Rb Modificata da: Rb and tumorigenesis (Landes Biosciences, 2006)

Esempi di oncosoppressori Rb

L'oncosoppressore p53

La via di p53 MDM2 RIPARAZIONE DEL DNA ARF p53 APOPTOSI p21 pRb Cdk4 amplificazione MDM2 RIPARAZIONE DEL DNA ARF mutazione, ridotta espressione p53 APOPTOSI mutazione, delezione p21 ridotta espressione pRb Cdk4

microRNA 12:580-587, 2006