ALTERAZIONI DEL METABOLISMO CALCIO-FOSFORO NELLA INSUFFICIENZA RENALE CRONICA 1.Ritenzione ed accumulo dei fosfati; 2.Ipocalcemia ionizzata HPTH; 3.Riduzione sintesi renale del calcitriolo; 4.Diminuizione assorbimento intestinale di Ca-P; 5.Alterazione del set-point del Ca inibente il PTH; 6.Resistenza scheletrica all’azione del PTH; 7.Ridotta degradazione epatica del PTH; 8.Demineralizzazione scheletrica da acidemia cronica.

Funzioni fisiologiche del Ca nell’organismo Strutturale scheletrica Induttore di attività cellulari (2°mediatore) -contrazione cellule muscolari -duplicazione cellulare (mitosi) -stimolatore di numerose attività enzimatiche 3) Stabilizzatore delle membrane cellulari 4) Stimolatore della coagulazione

Distribuzione del Ca nell’organismo del soggetto normale Contenuto calcio totale 37.500 mmoli (1.5 kg) # calcemia totale: 8.5-10.2mg/dl (2.1-2.55mmol/l) composta di tre frazioni: Ca ionizzato o libero (Ca++):pari al 50% del totale 4.8-5.3 mg/dl (frazione biologicamente attiva) Ca complessato con anioni (fosfato, solfato,bicarbonato):pari al 10% del totale. Ca legato alle proteine (albumina, globuline):pari al 40% del totale. Le tre frazioni sono in continuo equilibrio.

Metodi di determinazione della escrezione renale del Ca 1. calciuria totale delle 24 ore UcaV: 300mg nell’uomo e 250mg nella donna. 2. Uca/Ucr mg/dl urine di 24h ore (valore normale inferiore a 0,2) Sono dipendenti dal carico di Ca alimentare andrebbero valutati in condizioni di apporto calcico standardizzato. La valutazione della calciuria dopo un digiuno di 12 ore e tre giorni di dieta enza latte o derivati può essere un utile indice della quota di Ca proveniente dal pool endogeno nelle malattie con elevato turnover calcico.

QUANTITA DI FOSFORO NELL’ORGANISMO Il fosforo è l’anione più rappresentato nella cellula, esso partecipa ai più importanti processi metabolici intracellulari. La quantità globale di fosforo presente nell’organismo è di circa 700-800 grammi, di questa la frazione più abbondante è quella scheletrica (80%) del totale sotto forma di cristalli di idrossiapatite che rivestono le fibre di collagene

DISTIBUZIONE DEL FOSFORO NELL’ORGANISMO Il fosforo (PO4--) inorganico (idrossiapatite svolge un ruolo fondamentale di tipo strutturale (scheletro), mentre sotto forma di composto organico partecipa ad an’ampia serie di reazioni enzimatiche all’interno delle cellule di importanza vitale. Entra nella composizione dei principali metaboliti intracellulari ATP, ADP, AMP; Come fosfolipide è un costituente della membrana cellulare; È presente nei mitocondri e nel nucleo dove costituisce il substrato per i processi di fosforilazione/defosforilazione per l’attivazione di attività enzimatiche produttrici di energia.

FOSFORO INORGANICO CIRCOLANTE Concentrazione plasma 3.5-4 mg/dl 0.8-1.4mmoli/l Il 90 % è sotto forma diffusibile, mentre il 10% è legato alle proteine plasmatiche A pH fisiologico è presente come fosfato dibasico con una concentrazione quattro volte superiore al monobasico. Nelle urine, che abitualmente sono più acide del plasma, il rapporto fra queste due frazioni cambia in funzione del pH. A pH 6.8 (corrispondente al pK della reazione fosfato disodico-monoacido o monosodico-biacido) il rapporto fra queste due forme diviene 1/1. A pH urinario più basso prevale la forma monobasica che costituisce uno dei principali tamponi urinari (acidità titolabile).

L’IPERFOSFATEMIA è UN FREQUENTE ED IMPORTATNTE FATTORE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE IN PRESENZA DI IRC. Livelli elevati di fosforemia possono indurre calcificazioni vascolari con due meccanismi: 1.Inducendo iperparatiroidismo (che a sua volta provoca calcificazioni) 2.Promuovendo deplezione di fosfato di calcio nelle placche endoteliali preformate e nelle pareti arteriose. -ciò avviene inducendo proliferazione e differenziazione di cellule endoteliali in cellule simil-osteoblastiche che promuovono calcificazioni vascolari.

Aumento possibilità di morte per patologie cardiovascolari nei soggetti in IRC e TEP (studio Doppos) Valori di calcemia > a 9.5 mg/dl Valori di fosforemia > a 5.5 mg/dl Prodotto CaxP > a 55

Sintesi e metabolismo del PTH Pre-pro-PTH: 115 aminoacidi Pro-PTH : 90 aminoacidi PTH : 84 aminoacidi Proteasi in PT: frammenti 34-38/ 37-84/7-84 (inattivi) Cellule Kupffer fegato : frammenti C-term + frammento 1-34 (attivo) Clearance renale: filtrazione glomerulare + RT prossimale completo Catabolismo endocellulare: proteolisi a livello 33-34, 36-37,40-41,42-43

Patologie da disfunzione paratiroidea di interesse nefrologico Iperparatiroidismo primitivo Iperparatiroidismo secondario Deficit di vit. D Ipertensione arteriosa

Il dosaggio del PTH -la maggior parte dei kit per il PTH-intatto cross-reagiscono (30-60%) con i frammenti N-troncati in 1-7, di cui il 7-84 è il più importante -il PTH-CAP (cyclase activating peptide) è specifico per la molecola intera -la differenza fra CAP e PTH intatto, rappresenta i frammenti 7-84, che sono inattivi e definiti CIP ( cyclase inihibiting peptides). -il rapporto CAP/CIP è predittivo di alto (>1) o basso (<1) turnover scheletrico.

L’impiego di metodiche specifiche per il PTH 1-84 può migliorare la performance analitica del dosaggio Sono tuttavia necessari ulteriori studi di correlazione con dati biochimici ed istomorfometrici prima di consigliare la diffusione del dosaggio del PTH intero Sulla base dei dati oggi disponibili il rapporto CAP/CIP no aggiunge potere discriminante alla metodiche classiche È anche auspicabile l’introduzione di metodiche per il dosaggio diretto dei frammenti inattivi o inibenti.

PTH intatto buon indicatore di patologia ossea -valori di PTH < 120 pg/ml sono associati ad un basso turnover in 9 casi su 10 -valori di PTH tra 120 e 450 pg/ml non hanno una sensibilità e specificità sufficiente a predire la presenza o meno di patologia ossea -valori di PT>450 pg/ml sono virtualmente sempre associati ad un turnover elevato.

Marchers biochimici sierici di turnover osseo Marchers di formazione ossea: Fosfatasi alcalina Fosfatasi alcalina specifica Osteocalcina Procollagene di tipo I propeptide carbossi-terminale Marchers di riassorbimento osseo -Tartrato-resistenza acido fosfatasi -collageno di tipo I cross-linked -piridinolina (libera e totale) -desossipiridinolina (libera e totale)

Marchers biologici di turnover osseo Fattori condizionanti: Ritmo circadiano,dieta, sesso, età, menopausa,funzione epatica, valori di clearance Marchers ideale: - Unico per l’osso; riflettere l’attività scheletrica totale; essere ben collegato con i risultati istomorfometrici, la cinetica del calcio ed i cambiamenti della massa ossea.