Farmaci antiepilettici

Epilessie Epilessie Classificazione Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali. In base all’eziopatogenesi si distinguono: - epilessie idiopatiche - epilessie secondarie o sintomatiche Classificazione Crisi parziali - semplici - complesse - secondariamente generalizzate Crisi generalizzate - convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male - assenze semplici o del tipo Piccolo Male - miocloniche

Registrazioni elettroencefalografiche nell’epilessia

Farmaci antiepilettici Antiepilettici tradizionali Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide Benzodiazepine Nuovi antiepilettici Vigabatrin Gabapentina Lamotrigina Felbamato Oxcarbazepina Tiagabina Topiramato Levetiracetam Zonisamide

Farmaci antiepilettici Meccanismo generale d’azione riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti Dal punto di vista neurochimico: stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

Antiepilettici e canali del sodio Antiepilettici e canali del calcio

Antiepilettici e trasmissione GABAergica

Antiepilettici e trasmissione GABAergica

Antiepilettici e trasmissione glutammatergica

Meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici Blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti Vecchi AEDs: Carbamazepina, Fenitoina Nuovi AEDs: Felbamato, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Topiramato, Zonisamide Blocco dei canali del Ca++ voltaggio dipendenti Vecchi AEDs: Acido valproico, Carbamazepina, Etosuccimide Nuovi AEDs: Gabapentin, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Pregabalin, Topiramato, Zonisamide Potenziamento dei sistemi inibitori GABA-mediati Vecchi AEDs: Acido valproico, Benzodiazepine, Primidone, Fenobarbitale Nuovi AEDs: Gabapentin, Pregabalin, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrin Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori Nuovi AEDs: Felbamato, Topiramato

Antiepilettici tradizionali

FENOBARBITAL Meccanismo d’azione Farmacocinetica aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A e determinando un aumento del tempo di apertura dei canali del cloro Farmacocinetica assorbimento lento ma completo, poco legato alle proteine plasmatiche (40-60%) metabolizzato per via ossidativa; lunga emivita (60-180 ore) potente ed aspecifico induttore degli enzimi microsomiali epatici implicati nel metabolismo di numerosi farmaci

Sistema gabaergico: recettore GABA-A

FENOBARBITAL Effetti indesiderati Uso clinico sedazione, nistagmo, atassia, disartria, irritabilità ed iperattività nei bambini, agitazione e confusione nell’anziano anemia megaloblastica, osteomalacia Uso clinico crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche efficace nella profilassi e terapia delle convulsioni febbrili nei bambini livelli ematici terapeutici: 15-40 g/ml

FENITOINA Meccanismo d’azione Farmacocinetica blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale Farmacocinetica assorbimento lento, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche metabolizzata mediante para-idrossilazione; questa via metabolica è saturabile ed il farmaco ha una cinetica dose-dipendente; emivita plasmatica di circa 20-30 ore induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi farmaci

Fenitoina: cinetica di saturazione

FENITOINA Effetti indesiderati Uso clinico nistagmo, disartria, atassia, diplopia, vertigini disturbi gastrointestinali, acne, iperplasia gengivale, irsutismo, osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica eritemi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson), agranulocitosi Uso clinico crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche livelli ematici terapeutici: 10-20 g/ml

Un caso di acne precipitata da trattamento con fenitoina

Ipertrofia Gengivale da Fenitoina

CARBAMAZEPINA Meccanismo d’azione Farmacocinetica blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale Farmacocinetica assorbimento lento, non sempre completo poco legato alle proteine plasmatiche (75%) metabolizzato a 10,11-epossido, attivo emivita tra 15 e 20 ore induce gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo di numerosi farmaci, incluso il proprio (autoinduzione)

CARBAMAZEPINA Effetti indesiderati Neurologici: diplopia, vertigine, atassia, disartria Gastrointestinali ed epatici: nausea, vomito, diarrea, aumento degli enzimi epatici Metabolici: ritenzione idrica con iponatremia Ematologici: discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica) Cutanei: rash cutanei, raramente sindrome di Lyell (necrosite epidermica tossica) e sindrome di Stevens-Johnson (mucosite tossica) Potenzialmente teratogeno

Sindrome di Lyell o necrolisi epidermica tossica

Sindrome di Stevens-Johnson da antiepilettici

CARBAMAZEPINA Uso clinico crisi parziali (soprattutto quelle complesse) e crisi generalizzate tonico-cloniche efficace anche nella nevralgia del trigemino e nei disturbi bipolari, come alternativa al litio livelli ematici terapeutici: 4-12 g/ml

ACIDO VALPROICO Meccanismo d’azione Farmacocinetica riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale inibisce la GABA-transaminasi e la semialdeide succinico-deidrogenasi, innalzando i livelli di GABA Farmacocinetica assorbimento rapido, esteso metabolismo, emivita breve (10 ore), è un debole inibitore enzimatico

ACIDO VALPROICO Effetti indesiderati Neurologici: tremore, sedazione, atassia Gastrointestinali ed epatici: nausea, vomito, diarrea, aumento delle transaminasi, epatotossicità Metabolici: aumento ponderale Ematologici: discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia) Altri: iperammoniemia, alopecia Potenzialmente teratogeno

ACIDO VALPROICO Uso clinico assenze semplici tipo Piccolo Male in associazione o in alternativa agli altri antiepilettici nelle crisi parziali e nelle crisi convulsive generalizzate nei disturbi bipolari, come alternativa al litio livelli ematici terapeutici: 50-100 g/ml

ETOSUCCIMIDE Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici Effetti indesiderati disturbi gastrointestinali e sul SNC Uso clinico assenze semplici tipo Piccolo Male dosaggio: 500-1500 mg/die livelli ematici terapeutici: 40-80 g/ml

BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione Uso clinico potenziano la trasmissione GABAergica Uso clinico Clonazepam: assenze e crisi miocloniche Diazepam: stato di male epilettico Lorazepam: stato di male epilettico

Sistema gabaergico: recettore GABA-A

Nuovi antiepilettici

VIGABATRIN Meccanismo d’azione Effetti indesiderati inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati  Disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazienti

FELBAMATO Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico blocco dei recettori NMDA del glutamato Effetti indesiderati  Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocità Uso clinico Efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut

LAMOTRIGINA Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio Effetti indesiderati   vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare

Rash cutanei da lamotrigina Si verificano nel 10% circa dei pazienti, solitamente nelle prime 8 settimane L’incidenza é maggiore se la LTG é associata a VPA e se l’incremento della posologia é rapido

OXCARBAZEPINA Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale a differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico Effetti indesiderati  vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali possibile efficacia nel disturbo bipolare

GABAPENTINA Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico aumento della sintesi e del rilascio di GABA legame con la subunità 2- del canale del calcio di tipo L Effetti indesiderati  sonnolenza, vertigini, tremore, astenia Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico potenziale efficacia nel disturbo bipolare

TOPIRAMATO Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori blocco dei recettori AMPA del glutamato potenziamento della trasmissione GABAergica Effetti indesiderati  anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali potenziale efficacia nel disturbo bipolare

LEVETIRACETAM Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico Legame con alcuni canali del calcio Effetti indesiderati  sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea Uso clinico crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali

Criteri generali di terapia antiepilettica (1) INIZIO DELLA TERAPIA La terapia deve iniziare subito dopo la prima crisi riconosciuta come epilettica SCELTA DEL FARMACO Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche - carbamazepina, fenitoina, acido valproico o fenobarbital - nelle forme resistenti si possono associare i nuovi antiepilettici Assenze semplici - acido valproico, etosuccimide Trattamento di forme particolari - Assenze atipiche, miocloniche ed atoniche: acido valproico o clonazepam - Spasmi infantili o Sindrome di West: ACTH - Sindrome di Lennox-Gastaut: felbamato - Stato di male: diazepam o lorazepam e.v. fenitoina o fenobarbital e.v. anestesia generale con barbiturici ad azione rapida - Convulsioni febbrili: fenobarbital o acido valproico

Criteri generali di terapia antiepilettica (2) MONOTERAPIA O POLITERAPIA Il trattamento si inizia con un solo farmaco; in caso di mancata risposta si prova un altro farmaco; in caso di ulteriore insuccesso si ricorre alla politerapia TERAPIA IN GRAVIDANZA La terapia deve essere continuata durante la gravidanza, ma deve essere considerata la potenziale teratogenicità dei farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina (sindrome fetale da idantoina), acido valproico (spina bifida) e carbamazepina SOSPENSIONE DELLA TERAPIA Se il paziente non ha presentato crisi per parecchi anni (almeno 2-5 anni) si può gradualmente (2-3 mesi) sospendere il trattamento PROFILASSI FARMACOLOGICA Prevenzione dell’epilessia post-traumatica con basse dosi di fenobarbital o fenitoina

Antiepilettici in gravidanza Nei nati da madri affette da epilessia e trattate con farmaci antiepilettici in corso di gravidanza il rischio di malformazioni congenite è 2-3 volte maggiore rispetto ai nati da madri con epilessia non trattate ed ai nati da madri senza epilessia L'incidenza di malformazioni (maggiori o minori) è associata: - al numero di farmaci utilizzati (politerapia) - alla dose del farmaco (documentato con l’acido valproico) - al periodo gestazionale in cui il farmaco viene utilizzato L’acido valproico è il farmaco con il più elevato potenziale teratogeno, seguito da fenobarbitale, fenitoina e carbamazepina; più limitato il rischio con i nuovi antiepilettici (Battino e Tomson, 2007)

Malformazioni fetali da antiepilettici Spina bifida Labiopalatoschisi

Antiepilettici in gravidanza Meccanismi di teratogenesi degli antiepilettici: Deficit di folati Nelle madri trattate con fenitoina, carbamazepina e barbiturici si osserva una riduzione del livello di acido folico che può raggiungere il 90%. L’acido valproico interferisce negativamente sul metabolismo dei folati La lamotrigina inibisce la diidrofolato reduttasi con conseguente riduzione dei livelli di folato Formazione di metaboliti embriotossici

Antiepilettici in gravidanza Nel caso di una donna con epilessia che desideri affrontare una gravidanza, è opportuno: garantire il controllo dell'attività convulsiva con un solo farmaco (monoterapia) al dosaggio (efficace) minore possibile evitando, se possibile, l’ acido valproico somministrare acido folico nei tre mesi precedenti il concepimento e durante il primo trimestre di gravidanza effettuare un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di antiepilettico effettuare controlli ecografici e un dosaggio dell'alfa-fetoproteina serica a 15- 18 settimane di gravidanza somministrare vitamina K per os nell’ ultimo mese di gravidanza (Battino e Tomson, 2007)

Criteri generali di terapia antiepilettica (3) UTILITA’ E LIMITI DEL MONITORAGGIO PLASMATICO La misurazione dei livelli ematici di equilibrio dei farmaci antiepilettici può essere utile per individualizzare lo schema di dosaggio: - all’inizio del trattamento, quando si sia raggiunto lo “steady-state” - in caso di inefficacia della terapia - in caso di effetti indesiderati - in caso di politerapia - in tutte quelle condizioni che possono modificare l’eliminazione dei farmaci antiepilettici (associazioni con altri farmaci, malattie epatiche e renali, ecc.) La misurazione è inutile: - in caso di efficacia della terapia - nei giorni immediatamente successivi all’inizio del trattamento