1- Definizione e classificazione delle demenze Il profilo cognitivo e biologico delle demenze degenerative e vascolari 1- Definizione e classificazione delle demenze 2- Malattia di Alzheimer (AD) 3- Demenza a corpi di Lewy (DLB) 4- Demenze fronto-temporali (FTD) 5- Demenze vascolari 6- Considerazioni conclusive

Demenza (DSM IV) A- Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: 1) compromissione mnesica – apprendimento e richiamo 2) uno o più dei seguenti: a) afasia b) aprassia c) agnosia d) deficit pensiero astratto e capacità di critica B- I deficit interferiscono significativamente sulle attività della vita quotidiana C- I deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato confusionale acuto (“delirium”)

Classificazione delle demenze DEMENZE DEGENERATIVE PRIMARIE Malattia di Alzheimer Demenza a corpi di Lewy Demenze fronto-temporali DEMENZE ASSOCIATE A MALATTIE CON DEGENERAZIONE NEURONALE PRIMARIA DEMENZE VASCOLARI DEMENZE SECONDARIE

Classificazione delle demenze DEMENZE DEGENERATIVE PRIMARIE Malattia di Alzheimer Demenze fronto-temporali Demenza a corpi di Lewy DEMENZE ASSOCIATE A MALATTIE CON DEGENERAZIONE NEURONALE PRIMARIA DEMENZE VASCOLARI DEMENZE SECONDARIE

MALATTIA DI ALZHEIMER, aD

Malattia di Alzheimer Epidemiologia e fattori di rischio ~ 55% di tutti i casi di demenza Prevalenza: 6,4% Principali fattori di rischio Età Sesso femminile Familiarità Traumi cranici Genotipo APO E Fattori di rischio vascolari Alois Alzheimer AD

Quadro clinico M. di Alzheimer * Perdita di memoria Declino cognitivo * Perdita di memoria * Disorientamento temporale e spaziale * Afasia * Aprassia * Agnosia * Difficoltà delle funzioni esecutive Disturbi del Comportamento * Oscillazioni dell’umore * Alterazioni della personalità * Psicosi * Agitazione * Wandering * Sintomi neurovegetativi M. di Alzheimer Dal punto di vista clinico, la Malattia di Alzheimer è caratterizzata fin dalle prime fasi da alterazioni della sfera cognitiva (disturbi di memoria, disturbi del linguaggio, disturbi visuo-spaziali) e da alterazioni del comportamento (soprattutto apatia, depressione, ansia). Nelle fasi successive il quadro si arricchisce di altri disturbi del comportamento e da una progressiva compromissione funzionale nelle attività quotidiane. Compromissione funzionale * Attività strumentali della vita quotidiana, IADL * Attività di base della vita quotidiana, ADL ASPETTI CLINICI ED EZIOPATOGENETICI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER 7

Storia naturale della demenza di Alzheimer Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave 25 Sintomi cognitivi Disturbi del comportamento 17 Decadi Perdita dell’autosufficienza MMSE 10 Ricovero in strutture sanitarie Nonostante una certa variabilità clinica e di decorso, la maggior parte dei pazienti con Malattia di Alzheimer, soprattutto quando la Malattia inizia nell’età più avanzata, tende a seguire un percorso abbastanza comune e caratterizzato da un fase iniziale in cui predominano i disturbi cognitivi e comportamentali. Questi ultimi tendono a peggiorare con l’avanzare della Malattia e rappresentano unitamente alla progressiva compromissione funzionale negli atti della vita quotidiana alla istituzionalizzazione del paziente. 5 Morte 2 4 6 8 10 Anni ASPETTI CLINICI ED EZIOPATOGENETICI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER 8

Memoria autobiografica Sintomi cognitivi Memoria Memoria episodica e apprendimento  Memoria semantica Memoria autobiografica

Sintomi cognitivi Attenzione  Attenzione divisa Attenzione sostenuta Totale estraneamento

Capacità di astrazione Sintomi cognitivi Capacità di astrazione Ridotta capacità di sintesi e difficoltà a cogliere il significato di espressioni astratte, somiglianze o differenze tra concetti  Perdita delle capacità logico-percettive

Sintomi cognitivi Linguaggio Difficoltà nel trovare le parole, discorso meno articolato, riduzione dell’eloquio spontaneo  Contenuto semantico povero, anomie, frasi clichè, parole passepartout, deficit di comprensione Inerzia dell’iniziativa verbale, stereotipie linguistiche, linguaggio egocentrico Eloquio incoerente, ecolalia, perseverazione, ridotta comprensione del linguaggio scritto e parlato

Sintomi cognitivi Prassia Aprassia costruttiva lieve, difficoltà nelle attività strumentali più complesse  Aprassia ideativa Alterazione della pantomima e della copiatura di modelli gestuali Aprassia ideo motoria (dell’abbigliamento)

Sintomi cognitivi Gnosia Difficoltà nel riconoscere oggetti di uso non comune  Prosopoagnosia Somatoagnosia Mancato riconoscimento della propria persona

Malattia di Alzheimer: quadro neuropatologico caratteristico riflesso nel liquido cerebrospinale Atrofia cerebrale Placche senili Dal punto di vista neuropatologico, la Malattia di Alzheimer è caratterizzata da una progressiva atrofia corticale, prevalente nelle regioni temporali mesiali e nelle aree parieto-temporali laterali. In tali aree, oltre alla perdita neuronale si osserva la presenza di placche senili, placche diffuse, e grovigli neurofibrillari. Beta amiloide Grovigli neurofibrillari Tau ASPETTI CLINICI ED EZIOPATOGENETICI DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER 15

Esame del liquor Aβ 1-42: ↓↓ Tau:↑↑ Phospho-Tau:↑↑

Demenza a Corpi di Lewy, DLB

Epidemiologia 10-15% dei casi di demenza (conferma autoptica) Prevalenza nella popolazione di età superiore ai 65 anni ~ 1 % Assenza di studi epidemiologici classici riguardo ai potenziali fattori di rischio Difficoltà nella caratterizzazione per le somiglianze clinico-patologiche con la demenza associata alla malattia di Parkinson

Patologia: Corpi di Lewy Inclusioni neuronali citoplasmatiche, eosinofile, a localizzazione nel tronco encefalo (SN, locus coeruleus, nucleo dorsale del vago), nelle aree limbiche (corteccia entorinale, corteccia del cingolo ed amigdala) e nella neocortex temporale e frontale. Forma aggregata ed insolubile dell’α-sinucleina, proteina fisiologicamente presente a livello sinaptico Pathological -synuclein ( -syn) aggregates in the pigmented nuclei of the brainstem (A,B) Antibodies: A (-sin), B (tyrosine hydroxylase)

Quadro Clinico Deterioramento Cognitivo: coinvolgimento corticale e sottocorticale con prevalenti deficit attentivi e visuo- spaziali. Nel 50-75% dei casi fluttuazioni dello stato cognitivo della durata di minuti, ore o giorni Sintomatologia Psichiatrica: allucinazioni visive, mispercezioni, depressione, apatia e disturbi d’ansia. Le allucinazioni, spesso vivide, colorate e tridimensionali sono associate a più marcati deficit colinergici corticali. Segni Extrapiramidali Disturbi del Sonno Disfunzioni Autonomiche

Marcatori biologici ▲▲ Tau totale ▲= Tau totale dosaggio alfa-sinucleina liquorale (in fase di sviluppo) informazioni complementari dal dosaggio dei biomarcatori classici AD DLB ▼▼ Aβ42 ▼▼▼Aβ42 ▲▲ Tau totale ▲= Tau totale ▲▲ fosfo Tau = = fosfo Tau

DEMENZE FRONTO-TEMPORALI, FTD

FTD Gruppo di demenze degenerative eterogenee sul piano clinico e neuropatologico, caratterizzate da disfunzione dei lobi frontali e della porzione anteriore dei lobi temporali

Sottotipi di Demenza Frontotemporale Malattia di Pick Afasia Primaria Progressiva Demenza semantica Demenza fronto-temporale con amiotrofia Demenza fronto-temporale e parkinsonismo associata al cr.17

Argyrophilic cytoplasmatic inclusions Malattia di Pick Età d’esordio: 4a – 5a decade Entità definibile unicamente sul piano neuropatologico Imponente atrofia corticale Presenza di inclusioni argentofile intracitoplasmatiche (corpi di Pick) nelle regioni atrofiche. Gli aggregati intraneuronali sono costituiti da filamenti di prot Tau. Arnold Pick 1854-1924 Pick bodies Argyrophilic cytoplasmatic inclusions

Quadro Clinico Alterazioni del comportamento, della personalità, della condotta sociale e dell’espressione verbale, con relativa conservazione della memoria, dell’orientamento topografico e delle funzioni prassiche Possibile precoce comparsa della sindrome di Kluver-Bucy (bulimia, iperoralità ed ipersessualità)

MRI: frontotemporal dementia Neuroimmagini TC e RM: atrofia dei lobi frontali e temporali, rarefazione della sostanza bianca sottocorticale maggiore di quella riscontrata nella malattia di Alzheimer PET, SPECT: ipometabolismo frontale e temporale MRI: frontotemporal dementia

Afasia Primaria Progressiva Disturbo isolato e progressivo del linguaggio, caratterizzato da difficoltà nel reperimento di parole, riduzione della fluenza verbale e conservazione delle altre funzioni cognitive. Evoluzione verso la demenza conclamata Neuroimmagini: atrofia ed ipometabolismo in sede frontotemporale nell’emisfero dominante Primary progressive aphasia. Left parasagittal (B) magnetic resonance images and axial positron emission tomography images

Demenza Semantica Processo patologico a carico dei lobi temporali (sn>dx) Disturbi cognitivi: afasia fluente, con parafasie e perdita del significato delle parole; prosopoagnosia, agnosia per gli oggetti ed alterazioni del comportamento quali compulsività e perdita degli interessi MRI e neuroimmagini funzionali: atrofia e ed ipometabolismo a livello temporale

Marcatori biologici liquorali Aumento consistente a livello liquorale del neurofilamento a catena leggera (NFL) come promettente marcatore di FTD Informazioni complementari dal dosaggio dei biomarcatori classici AD DLB FTD Aβ42 ▼▼ ▼▼▼ ▼ = Tau tot. ▲▲ ▲ = ▲ = fosfo Tau ▲▲ = = = =

DEMENZE vascolari

Demenza Vascolare (VaD) Demenza secondaria ad un danno vascolare cerebrale su base ischemica e/o emorragica e/o ipossica

Classificazione clinico-patologica delle Demenze Vascolari Demenza da patologia dei grandi vasi: Demenza multiinfartuale Demenza da infarti strategici Demenza da patologia dei piccoli vasi Demenza vascolare ischemica sottocorticale Demenza da ipoperfusione Demenza emorragica Demenza vascolare ereditaria Demenza mista (AD + VaD)

Fattori di Rischio Età avanzata Sesso maschile Familiarità Ipertensione arteriosa Patologia cardiaca (es. FA) Diabete mellito Dislipidemie Fumo di sigaretta Abuso di alcolici

Quadro Clinico Demenza da patologia dei grandi vasi (multiinfartuale e da infarti strategici): quadro clinico strettamente dipendente dalla sede lesionale, caratterizzato da esordio brusco con andamento “a scalini” del deterioramento cognitivo

QuadroClinico Demenza Vascolare Ischemica Sottocorticale Interruzione dei circuiti sottocortico-prefrontali Compromissione delle funzioni esecutive Rallentamento psicomotorio Turbe della personalità e dell’umore: apatia, irritabilità e depressione Turbe dell’andatura: “marche à petis pas” Incontinenza urinaria

Demenza da patologia dei piccoli vasi Demenza Vascolare Ischemica Sottocorticale Compromissione cognitiva secondaria al diffuso danno sottocorticale Infarti completi: infarti lacunari e microinfarti Infarti incompleti: lesioni della sostanza bianca spesso identificati con l’eponimo di “malattia di Binswanger”

IPERTENSIONE ARTERIOSA ALTERAZIONI STRUTTURALI NEL SNC Danno endoteliale e della membrana basale Arteriolosclerosi Angiopatia amiloidea ALTERAZIONI DELLA REATTIVITA’ CEREBROVASCOLARE Perdita della capacità di autoregolazione del flusso cerebrale IPOPERFUSIONE CEREBRALE Deficit metabolismo energetico cerebrale Stress ossidativo, infiammazione, eccitotossicità Danno vascolare sottocorticale diffuso Amiloidogenesi Malattia di Alzheimer Demenza vascolare

Alterazioni della sostanza bianca e markers liquorali: recenti evidenze Jonsson et al., 2009 – Studio LADIS

Significato prognostico delle alterazioni della sostanza bianca

Significato prognostico delle alterazioni della sostanza bianca Soggetti anziani con marcate alterazioni della sostanza bianca sono ad alto rischio* di declino funzionale nei successivi tre anni * Tasso annuale di morte o disabilità: 10.5% per alterazioni lievi; 15.1% per alterazioni moderate 29.5% per alterazioni di grado marcato

“Take home messages” di buona pratica neurologica La diagnosi di demenza è una sconfitta per il clinico 1. diagnosi precoce per attuare tempestivamente interventi sia farmacologici che non (stile di vita); 2. valutazione funzioni corticali superiori e stato funzionale = parte integrante dell’esame neurologico del paz. con sospetta patologia del SNC 3. neuroimmagini e dosaggi liquorali dei biomarker quale aiuto nel prossimo futuro per la diagnosi precoce