Quadro clinico Dr Angelo Selicorni Milano, 26.2.06 La sindrome da microdelezione 22q: aspetti clinici e raccomadazioni terapeutiche Quadro clinico Dr Angelo Selicorni I Clinica Pediatrica,Università di Milano IRCCS Fondazione Policlinico

Definizione di sindrome malformativa Tratti del viso comuni Anomalie della crescita (in difetto o in eccesso) Ritardo di sviluppo Malformazioni maggiori

Le caratteristiche di una sindrome Anomalie fondamentali Anomalie occasionali ( spesso malformazioni maggiori) Complicanze mediche

Perché una diagnosi ? Vantaggi per il bambino Definizione di un piano specifico di prevenzione delle complicanze Programmazione educativa riabilitativa Identificazione di precisi punti di riferimento Non esecuzione di tests diagnostici inutili

Perché una diagnosi ? Ricadute positive per la famiglia Definizione della prognosi Identificazione di progetti educativi riabilitativi mirati Riferimento a servizi medici e sociali adeguati Contatto con gruppi di supporto Consulenza genetica

La delezione 22q è una malattia o una condizione ? Malattia : complesso di alterazioni morfologiche o funzionali di una o più parti di un organo o di un intero organismo Condizione: stato o fisico psicologico in cui si trova temporaneamente o stabilmente una persona o una cosa

Del 22q una condizione record Dati disponibili 1/2000 => 1/6000 ( su 600000 nati da 100 a 600 nuovi bambini / anno) Sindrome da microdelezione più frequente Causa più comune di palatoschisi sindromica Causa più comune di cardiopatia tronco-conale sindromica 2 2 3 4 4 4 3

Due caratteristiche genetiche importanti Penetranza completa: chi presenta il difetto genetico esprime in qualche modo la condizione Estrema variabilità di espressione clinica: il quadro clinico può essere notevolmente diverso tra diverse persone anche nella stessa famiglia 2 2 3 4 4 4 3

S.da delezione 22q11.2 Differenti condizioni sono state associate a questo difetto di base: S.di di George (timo,paratiroidi, cardio,facies) S Velo-cardio-facciale (S.di Shprintzen) S.Conotruncal-anomaly face (S.di Takao) S.di Cayler (asimetria rima labiale sotto pianto ipotonia facciale, cardiopatia, microcefalia) S di Opitz G/BBB (ritardo,ipotonia, facies, labiopalatoschisi, frenulo lingua corto, ipospadia, difetti di deglutizione, laringomalacia)

Conferma di laboratorio Come viene posta la diagnosi di microdelezione 22q11.2 ? Sospetto clinico corretto Conferma di laboratorio (FISH)

Quando sospettare la s.da del 22q11.2 Difficoltà nell’apprendimento Insufficienza velofaringea (voce nasale) Palatoschisi Cardiopatia congenita Bassa statura Dita delle mani affusolate, sottili, iperestensibili Ipoacusia Ipocalcemia Deficit dei linfociti T

A BNORMAL FACIES T HIMIC HYPOPLASIA C LEFT PALATE H YPOCALCEMIA S da delezione 22q11.2 C ARDIAC DEFECTS A BNORMAL FACIES T HIMIC HYPOPLASIA C LEFT PALATE H YPOCALCEMIA 22 CHROMOSOME 22 2 2 3 4 4 4 3

Caratteristiche cliniche e complicanze mediche Una importante premessa: nessun paziente avrà mai tutti i problemi di seguito segnalati le complicanze mediche rappresentano problematiche cliniche solo più frequenti nelle persone con “del 22q” rispetto alla popolazione generale

Microdelezione 22q FACIES volto allungato ptosi, epicanto, strabismo, ipoplasia malare pad. aur. piccoli anteversi dismorfici punta nasale bulbosa ipoplasia ali nasali retrognazia

Cardiopatie congenite Pz con cardiopatia 74% (responsabili del 90% della mortalità) =>Tipologia: Tetralogia di Fallot Arco aortico interrotto di tipo B DIV Truncus arterioso Anomalie arco aortico DIA ………..

Anomalie del palato Pari al 70% circa =>Tipologia in ordine decrescente di frequenza Incompetenza velopalatina (palato corto o ipotonia della m. velofaringea) Schisi sottomucosa del palato Palatoschisi classica Ugola bifida Labio-palatoschisi

Disturbi dell’alimentazione Riguarda il 30% circa dei pz disfagia, spesso necessitante alimentazione speciale (sondino NG, gastrostomia) reflusso nasofaringeo Le anomalie dell’alimentazione possono essere indipendenti dalla presenza di cardiopatia o palatoschisi Causa: dismotilità della regione faringo esofagea

Anomalie immunitarie Presente nel 75% circa dei pz Classicamente anomalie dell’immunità cellulo-mediata secondarie a ipoplasia timica ( difetto di produzione di linfociti T, difetti funzionali, difetti anticorpali) I pz con deficit immunologico possono avere una frequenza variabile di infezioni ricorrenti

Patologia auto-immune Prevalenza aumentata di: Artrite reumatoide giovanile (20 v. più frequente) Porpora trombocitopenica idiopatica (200 v. più frequente) Vitiligo Anemia emolitica autoimmune Ipo/ipertiroidismo Neutropenia autoimmune Malattia celiaca

Anomalie della funzione delle paratiroidi La manifestazione classica è l’ IPOCALCEMIA (17-60%) spesso presente nel periodo neonatale. Omeostasi calcica tende a migliorare con il tempo Rischio di crisi convulsive da ipocalcemia Ricorrenza di problematiche ipocalcemiche nella tarda infanzia in caso di malattie intercorrenti o pubertà

Accrescimento staturo-ponderale In gran parte dei pazienti l’accrescimento è normale Possibile ( 40% circa) una crescita ai limiti/< ai limiti di norma frequentemente legata a deficit di GH

Anomalie scheletriche Polidattilia pre/ post- assaile delle mani Polidattlia post assiale piedi Anomalie vertebrali ( emivertebre, anomalie di articolazione, mobilizzazione spt della giunzione cervicale) Anomalie costali e scapolari Craniostenosi

Anomalie oculari Ptosi palpebrale Embriotoxon posteriore Strabismo Ambliopia Distichiasi Tortuosità vasi retinici Sclerocornea Nervi ottici ipoplasici

Sviluppo psico-motorio ed intellettivo Di regola: ritardo di acquisizione delle tappe motorie ( primi passi in media a 18 mesi) ritardo nell’area del linguaggio ( molti ancora non verbali tra i 2 ed i 3 anni) atteggiamenti autistici nel 20% circa dei soggetti

Sviluppo psico-motorio ed intellettivo In base a test standardizzati Sviluppo motorio Normale circa 10% Lieve ritardo circa 15% Ritardo più importante 75% Sviluppo mentale Normale nel 20% circa Ritardo lieve nel 30% circa Ritardo significativo nella restante metà circa

Profilo neuro-psicologico atipico Solitamente valori di QI verbali > di QI performance => disturbo dell’apprendimento non verbale, caratteristica atipica nella popolazione generale Conseguenza pratica: nella valutazione del QI considerare separatamente la componente verbale e di performance

Aree di forza Apprendimento verbale automatico Memoria automatica Abilità di lettura Abilità ortografica

Aree di debolezza Abilità visu-spaziali Memoria operativa Memoria verbale complessa Area matematica

Anomalie comportamentali Segnalate diverse problematiche: disinibizione, impulsività timidezza e isolamento disturbi di attenzione e concentrazione, difficoltà nelle interazioni sociali, perseverazione, ansia, atteggiamenti ossessivi/complusivi

Anomalie di tipo psichico La prevalenza, la natura, la base genetica ed i fattori prognostici di queste problematiche sono ancora in via di definizione. Segnalati: Disturbi bipolari Ansia Depressione Schizofrenia

Anomalie del sistema nervoso centrale Vari studi hanno cercato di correlare la presenza/assenza di problematiche neurologico-comportamentali con anomalie strutturali/funzionali del SNC Aree e anomalie di interesse: Volume totale cerebrale Corpo calloso Corteccia cerebrale (polimicro/pachigiria) Corteccia pre-frontale Nucleo caudato

Altre anomalie Auricolari (condotti uditivi stretti, otiti croniche, sinusiti, ipoacusia sia trasmissiva che neurosensoriale) Laringee (laringomalacia, anelli vascolari) Renali (31%, sia strutturali che funzionali) Genitali:assenza di utero, ipospadia, criptorchidismo Gastro-intestinali: malrotazione, megacolon, imperforazione anale

Diagnosi differenziale S. di Smith-Lemli Opitz: In presenza di polidattilia ed anomalie genitali S. di Alagille: In presenza di vertebre a farfalla, cardiopatia ed embriotoxon posteriore Associazione VATER: Con anomalie vertebrali, renali, degli arti e cardiache S. BBB/G di Opitz nella forma XLR

Tenendo ben presente che: S. “Del 22q” è una condizione frequente, complessa,spesso sottodiagnosticata L’assistenza necessaria è quindi articolata e multidisciplinare Tenendo ben presente che: Questi bambini /persone non sono UN MONDO A PARTE ma UNA PARTE DEL MONDO