Capitolo Eterociclici Chimica Organica Corso di Laurea in: Farmacia Capitolo Eterociclici

Lipidi Con il termine lipidi si definisce una classe eterogenea di composti organici presenti in natura (molti di essi sono associati ai grassi e agli oli) raggruppati sulla base delle loro simili caratteristiche di solubilità

I lipidi sono insolubili in H2O, ma solubili in solventi organici aprotici non polari quali

porzione idrofoba non polare I lipidi sono suddivisi in due gruppi principali Il primo gruppo comprende i lipidi che contengono sia una porzione idrofoba non polare relativamente grande, di solito di tipo alifatico sia una porzione idrofila polare Il questo gruppo si trovano i trigliceridi (già visti) i fosfolipidi, le prostaglandine e le vitamine liposolubili

Il secondo gruppo comprende quei lipidi che contengono il sistema anulare tetraciclico definito nucleo steroideo Fanno parte di questo gruppo colesterolo ormoni steroidei e acidi biliari

Un trigliceride (con lo stesso acido) Stearato (18:0)

Un trigliceride (misto)

Con il termine acidi grassi (abbreviazione FA, dall'inglese Fatty Acids) si indicano tutti gli acidi monocarbossilici alifatici aciclici (cioè costituiti da molecole che non presentano catene chiuse ad anello) Possono essere saturi (se la loro molecola presenta solo legami singoli C-C) o insaturi (se presentano doppi legami C=C) Sono gli ingredienti costitutivi di quasi tutti i lipidi complessi e dei grassi vegetali e animali

un numero pari di atomi di carbonio A causa del meccanismo biosintetico, generalmente gli acidi grassi contengono un numero pari di atomi di carbonio disposti in modi lineare, i più comuni dei quali hanno da 14 a 24 atomi di carbonio Saturo Acido decanoico (caprico)

Acido cis-9-ottadecenoico Monoinsaturo Acido cis-9-ottadecenoico (oleico)

Acido 9,12-ottandecadienoico Polinsaturo Acido 9,12-ottandecadienoico (linoleico)

in forma esterificata con il glicerolo* nel latte dei ruminanti Sono noti anche acidi grassi con un numero dispari di atomi di carbonio, ritrovati in tracce in forma esterificata con il glicerolo* nel latte dei ruminanti (5-11 atomi di carbonio) o con altri lipidi in diverse specie batteriche (9-13 atomi di carbonio)

Sono noti acidi grassi con doppi legami E (trans) Gli acidi grassi comuni presenti nei tessuti animali e vegetali hanno lunghezza variabile e possono contenere fino ad un massimo di sei doppi legami, solitamente con configurazione Z (cis) [se in un acido grasso sono presenti più doppi legami, questi non sono mai coniugati, ma sono sempre separati da un gruppo metilenico CH2] Sono noti acidi grassi con doppi legami E (trans)

Sistema di nomenclatura compatta Che indica generalmente il numero di atomi di carbonio costituenti la catena carboniosa, il numero di doppi legami e la loro posizione, come illustrato di seguito

Acido 9,12-ottandecadienoico (linoleico) 18 17 16 2 15 1 18:2 (9c,12c) 4 14 3 6 13 5 11 8 12 7 10 9 Acido 9,12-ottandecadienoico (linoleico) La posizione dei doppi legami può anche essere specificata con il simbolo  (delta maiuscolo) seguito dai numeri soprascritti che stanno ad indicare la posizione dei doppi legami 18:2c9,12

Molto frequentemente, gli acidi grassi insaturi vengono raggruppati e designati con l’indicazione w-3 (n-3) o w-6 (n-6) ecc., se è presente un doppio legame su carbonio indicato dal numero, facendo riferimento alla numerazione a partire dal gruppo –CH3 terminale (w), anzichè dal gruppo -COOH, come richiesto secondo la IUPAC

Questi due acidi grassi polinsaturi sono definiti acidi grassi essenziali, poiché devono essere assunti con la dieta, i suddetti acidi grassi sono importanti per gli animali in quanto precursori biosintetici di altri acidi polinsaturi olio di mais e di soia frutta secca noci, pesci, olio e semi di lino

Questi due acidi grassi polinsaturi sono definiti acidi grassi esse posizione doppio legame: indicata con il simbolo  (delta maiuscolo) seguito dai numeri soprascritti olio di mais e di soia frutta secca noci, pesci, olio e semi di lino

Fosfolipidi (glicerofosfolipidi o fosfoacilgliceroli) I fosfolipidi rappresentano il secondo più abbondante gruppo di lipidi presente in natura, si trovano quasi esclusivamente nelle membrane delle piante e degli animali La molecola base è rappresentata dal glicerolo 3-fosfato (fosfatidilglicerolo) ossia dell’estere fosforico in posizione C-3 del glicerolo

1 e 2 sono esterificati da acidi grassi I fosfolipidi più abbondanti sono derivati da un acido fosfatidico che è il capostipite della classe, in cui i due ossidrili in posizione 1 e 2 sono esterificati da acidi grassi

Nei fosfolipidi il gruppo fosfato dell’acido fosfatidico è, a sua volta, esterificato con un alcol a basso peso molecolare

I fosfolipidi si differenziano tra loro per le caratteristiche chimiche dell’alcol legato al gruppo fosfato

Lecitina Oleico [18:1 (9c)] Stearico (18:0)

dell’ acido prostanoico Prostaglandine Le prostaglandine sono una famiglia di composti che presentano tutti lo scheletro a 20 atomi di carbonio dell’ acido prostanoico

Steroidi Gli steroidi (dal greco stereos = solido) sono un gruppo di lipidi di origine vegetale e animale che possiedono il sistema anulare tetraciclico (ciclopentanoperidrofenantrene)

I quattro anelli del sistema anulare tetraciclico (tre del peridrofenantrene e uno del ciclopentano) sono indicati con le lettere alfabetiche A-D

Le caratteristiche comuni del sistema anulare tetraciclico della maggior parte degli steroidi che si trovano in natura sono illustrate dalla slide seguente

2) Quindi la disposizione degli atomi o gruppi nei punti di giunzione 1) La fusione degli anelli è trans e ciascun atomo o gruppo legato ad una giunzione dell’anello è assiale 2) Quindi la disposizione degli atomi o gruppi nei punti di giunzione sono da parti opposte rispetto ai due anelli (trans o anti) 3) A causa di questa disposizione il sistema anulare tetraciclico steroideo è quasi sempre planare ed abbastanza rigido Inoltre molti steroidi hanno gruppi metilici legati al C-10 e al C-13 (spesso indicati come metili angolari) del sistema anulare tetraciclico sono assiali e si trovano sopra il piano degli anelli, e rendono una faccia dello scheletro steroideo più ingombrata (da un punto di vista sterico) rispetto a quella opposta In conclusione gli steroidi sono accomunati dallo stesso scheletro policiclico, ma differiscono tra loro per la natura e la disposizione dei sostituenti che vi si trovano legati

Colesterolo Il colesterolo è un solido bianco, insolubile in H2O, di consistenza cerosa che si trova nel plasma sanguigno ed in tutti i tessuti animali Questa sostanza è parte integrante del metabolismo umano per due motivi: è un componente essenziale delle membrane biologiche (2) è il composto a partire del quale vengono sintetizzati gli ormoni sessuali, adrenocorticoidi, gli acidi biliari e la vitamina D Pertanto il colesterolo è, in un certo senso lo steroide capostipite

I calcoli biliari umani sono costituiti da colesterolo Il colesterolo ha otto centri chirali ed una molecola con questo numero di centri chirali può esistere sotto forma di 28 = 256 stereoisomeri (128 coppie di enantiomeri), solo uno di questi stereoisomeri è presente in natura, lo stereoisomero mostrato sotto I calcoli biliari umani sono costituiti da colesterolo quasi puro colesterolo

contenenti anche proteine e chiamati lipoproteine Il colesterolo è insolubile nel plasma sanguigno ma può essere trasportato sotto forma di complessi plasma-solubili contenenti anche proteine e chiamati lipoproteine

dal sito della sua sintesi nel fegato, ai vari tessuti e cellule Le lipoproteine a bassa densità [LDL (Low Density Lipoprotein) spesso chiamate “colesterolo cattivo”] trasportano il colesterolo dal sito della sua sintesi nel fegato, ai vari tessuti e cellule del corpo in cui viene utilizzato Praticamente il colesterolo associato alle LDL forma i depositi aterosclerotici nei vasi sanguigni Particelle del plasma, di densità 1.06-1,21 g/ml costituite da circa il 33% di proteine 30% di colesterolo 29% fosfolipidi 8% trigliceridi Particelle del plasma, di densità 1.02-1,06 g/ml costituite da circa il 26% di proteine 50% di colesterolo 21% fosfolipidi 4% trigliceridi Le lipoproteine ad alta densità [HDL (High Density Lipoprotein) spesso chiamate “colesterolo buono”] riportano il colesterolo in eccesso e non utilizzato dalle cellule al fegato per la sua degradazione ad acidi biliali e l’escrezione finale con le feci Si ritiene che le HDL ritardino o riducano i depositi aterosclerotici

Vitamine Liposolubili Le vitamine sono una classe eterogenea di composti organici necessari in piccole quantità per il normale metabolismo cellulare Esse, nella maggior parte dei casi, non possono essere sintetizzate dal nostro organismo ma devono essere assunte con la dieta Le vitamine si dividono in due grandi classi in base alla loro solubilità Quelle solubili nei grassi (e pertanto classificate come lipidi) e quelle solubili in H2O Le vitamine liposolubili comprendono le vitamine A, D, E e K

olio di fegato di merluzzo La vitamina A, o retinolo, si trova solo nel regno animale, le fonti principali sono il vecchio e “famoso” olio di fegato di merluzzo prodotti caseari altri pesci fegato di animali

b-carotene, pigmento arancione precursore della vitamina A La vitamina A sotto forma di precursore, o provitamina, si trova nel regno vegetale in un gruppo di pigmenti tetraterpenici (C40) chiamati caroteni b-carotene, pigmento arancione precursore della vitamina A

La rottura di questo C=C Rottura catalizzata da un enzima b-Carotene La rottura di questo C=C fornisce la Vitamina A Rottura catalizzata da un enzima e riduzione nel fegato Retinolo (Vitamina A)

Il ruolo probabilmente meglio conosciuto della vitamina A è la sua partecipazione al ciclo della visione nei bastoncelli della retina In una serie di reazioni catalizzate da enzimi il retinolo (vedi figura seguente) viene ossidato per dare retinale tutto trans poi a isomerizzazione in corrispondenza dei C-11 e C-12 impegnati nel doppio legame per dare l’11-cis-retinale ed, infine, alla reazione di formazione di un’immina con l’-NH2 di un residuo lisinico della proteina opsina Il prodotto di queste reazioni è la rodopsina, un pigmento altamente coniugato che presenta un intenso assorbimento nella regione blu-verde dello spettro visibile

Opsina Opsina Rodopsina Isomerizzazione catalizzata da enzimi Opsina Opsina L’assorbimento della luce provoca l’isomerizzazione del doppio legame, l’idrolisi e la dissociazione del 11-trans-retinale dell’opsina Messaggio alla corteccia responsabile della visione Formazione dell’immina e rigenerazione della rodopsina Rodopsina (pigmento sensibile alla luce)

ed il doppio legame 11-cis isomerizza nel più stabile Il primo evento che si verifica nel ciclo della visione è l’assorbimento di luce da parte della rodopsina nei bastoncelli della retina con produzione di una molecola elettronicamente eccitata Nel giro di alcuni picosecondi (1 ps = 10-12 s), l’energia elettronica in eccesso si trasforma in energia rotazionale e vibrazionale ed il doppio legame 11-cis isomerizza nel più stabile doppio legame 11-trans Questa isomerizzazione provoca una modifica nella conformazione dell’opsina che induce la stimolazione dei neuroni del nervo ottico con produzione di un’immagine visiva Insieme a questa modificazione indotta dalla luce si verifica l’idrolisi della rodopsina per dare 11-trans-retinale e opsina libera A questo punto il pigmento della visione viene decolorato e rimane in stato di attesa La rodopsina viene rigenerata con una serie di reazioni enzimatiche che convertono l’11-trans-retinale in 11-cis-retinale e quindi in rodopsina

Pochi alimenti contengono quantità apprezzabili di vitamina D La vitamina D è il nome usato per un gruppo di composti strutturalmente simili che svolgono un ruolo essenziale nella regolazione del metabolismo del calcio e del fosforo Pochi alimenti contengono quantità apprezzabili di vitamina D un alimento particolarmente ricco è sempre l'olio di fegato di merluzzo seguono, poi, i pesci grassi (come i salmoni e le aringhe) il latte ed i suoi derivati, le uova, il fegato e le verdure verdi

l’incurvamento delle gambe Una deficienza di vitamina D nell’infanzia è associata al rachitismo, un disturbo del metabolismo dei sali minerali che porta a difetti ossei e che determina l’incurvamento delle gambe il ginocchio varo (curvo) e l’ingrossamento delle articolazioni

1) Apertura dell’anello B 2) Ossidazione enzimatica 7-Deidrocolesterolo 1) Apertura dell’anello B ad opera della luce ultravioletta (hn) 2) Ossidazione enzimatica Ad opera di O2 al C-1 e al C-25 Forma ormonale attiva 1,25-Diidrossivitamina D3

(dal greco tocos = nascita e pherein = causare) La vitamina E fu riconosciuta per la prima volta nel 1922 come un componente essenziale della dieta per la normale riproduzione dei ratti, da qui il nome di tocoferolo (dal greco tocos = nascita e pherein = causare) La vitamina E rappresenta un gruppo di composti strutturalmente analoghi, il più attivo dei quali è l’a-tocoferolo Questa vitamina è presente nell’olio di pesce, in altri oli come quelli di semi di cotone, di arachide e nei vegetali verdi ricchi di foglie La fonte più ricca di vitamina E è l’olio di germe di grano

La vitamina E agisce come antiossidante Intrappola i radicali perossidici del tipo HOO. e ROO. che si formano in seguito ad ossidazione enzimatica delle catene idrocarburiche dei fosfolipidi di membrana ad opera dell’O2 È stata avanzata l’ipotesi che i radicali perossidici svolgano un ruolo nel processo di invecchiamento e che la vitamina E ed altri antiossidanti possano ritardare questo processo La vitamina E è anche necessaria per il normale sviluppo e funzionamento della membrana dei globuli rossi del sangue Inoltre una sua carenza provoca problemi neurologiche

estratti da piante e fiori La reazione di condensazione (testa-coda) di più unità isopreniche a cinque atomi di carbonio (“regola isoprenica”) ci permette di sintetizzare i terpeni, composti presenti negli oli essenziali estratti da piante e fiori Composti di importanza commerciale per l’industria dei profumi, degli aromi e nell’industria farmaceutica

Classificazione dei terpeni Nome Unità isopreniche Atomi di C monoterpeni 2 10 sesquiterpeni 3 15 diterpeni 4 20 sesterpeni 5 25 triterpeni 6 30 politerpeni >6 >30

Il geraniolo è un alcol terpenico (monoterpene aciclico) presente in molte essenze estratte da piante (fiori e foglie di geranio) e trova applicazione in profumeriacaratterizza l'aroma di alcuni malvasia ed altri vini rossi

Il farnesolo, essenza del mughetto, un sesquiterpene aciclico, formato da tre unità isopreniche collegate testa-coda

è un triterpene lineare in cui la regola isoprenica è violata Squalene (olio di fegato di pescecane, ha un ruolo determinante nella formazione dello scheletro degli steroidi) è un triterpene lineare in cui la regola isoprenica è violata in un solo punto infatti, lo squalene non consiste di sei unità isopreniche collegate testa-coda ed appare cole se fosse formato da due unità farnesiliche (C15) collegate coda-coda

Quando si può scegliere tra diverse strutture probabili da assegnare ad un composto naturale contenente un numero di atomi di carbonio multiplo di cinque, va data la preferenza a quella struttura che presenta uno scheletro di atomi di carbonio corrispondente al collegamento testa-coda delle unità isopreniche (regola isoprenica)

La vitamina K il cui nome deriva dalla parola tedesca Koagulation, che identifica il suo importante ruolo nel processo di coagulazione del sangue, una sua carenza causa emorragie

Corticosteroidi e Acidi Biliari Un altro gruppo di ormoni steroidi, isolati dalla corteccia delle ghiandole surrenali, è costituito dai corticosteroidi Tra questi si ricordano il cortisone e il cortisolo Essi regolano il metabolismo del glucosio ed esplicano una elevata attività antinfiammatoria

Gli acidi biliari, sono steroidi sintetizzati dal fegato immagazzinati nella cistifellea e secreti nell’intestino, dove svolgono la funzione di solubilizzare i lipidi, introdotti con la dieta, e quindi facilitarne l’assorbimento e la digestione

Uno dei principali componenti degli acidi biliari è l’acido colico È importante notare, che negli acidi biliari, c’è una giunzione cis tra gli anelli A e B

Fine