Rappresenta la più comune malattia monogenica diffusa nel mondo La talassemia Rappresenta la più comune malattia monogenica diffusa nel mondo Portatori sani 18000000

La Talassemia (o Anemia Mediterranea o Morbo di Cooley) é una malattia ereditaria del sangue, a trasmissione autosomica recessiva, con alta prevalenza in alcune aree del mondo, in particolare nel bacino del Mediterraneo (Italia, Grecia, Turchia, Cipro, Marocco, Arabia Saudita) e nel Sud-Est asiatico (India, Vietnam, Cambogia, Giappone).                                                                                                                                                                   

Diffusione e frequenza della talassemia in Italia 2.4% Portatori Sani 3000000 Malati 7000 7.5% 12% 2% 0.8% 5% 2.25% 8% 13% 5.9% 3% 9% 7%

Diffusione della talassemia in Sicilia 1042 casi talassemia major 395 casi talassemia intermedia 287 casi talassodrepanocitosi 400000 portatori sani di talassemia 6% portatore di trait talassemico 10% Sud Est dell’isola 3-4 % Nord-Ovest

è caratterizzata da sintesi ridottissima o del tutto La Talassemia è caratterizzata da sintesi ridottissima o del tutto assente di catene b-globiniche (cr. 11) e conseguente grave anemia Hb GR

Talassemia major Insorgenza: (4-6 mesi di età) Sintomi clinici alla presentazione: Pallore Febbricola Irritabilità Turbe dell’alvo Episodi infettivi ricorrenti Epatoslenomegalia

Quadro Ematologico Hb 4-6 g/dl Globuli rossi 2000000 mmc Eritroblastemia Anisopoichilocitosi Resistenza globulari aumentate Iperplasia eritroblastica midollare Hb F 70-90% Hb A2 > 3.5%

Talassemia Major: striscio di sangue periferico

Diagnosi ematologica della talassemia major Esame emocromocitometrico HPLC (high performance liquid chromatography)

Patogenesi della beta talassemia major

Quali sono le conseguenze della Talassemia? Inadeguata produzione delle catene  globiniche-->ipocromia e microcitosi accumulo non bilanciato di altre catene globiniche-->precipitati negli eritroblasti eritropoiesi inefficace ridotto numero di eritrociti maturi distruzione periferica con anemia emolitica

Foto storiche della espressività della malattia Foto attuali nei paesi sottosviluppati Foto attuali nei paesi dove si applicano i protocolli di tratttamento

Trattamento: terapia di supporto Terapia trasfusionale Terapia ferrochelante Induttori dell’Hb F (HU)

Terapia Trasfusionale Correzione anemia Soppressione eccesso di eritropoiesi Inibizione assorbimento intestinale di Fe legato all’anemia

Regimi trasfusionali nella Talassemia Major Anni Hb pretrasfusionale 1955 – 1960 < 6 g/dl 1961 (Orsini e coll.) > 8 g/dl 1969 (Wolman e Ortolani) 9,5 – 10 g/dl 1980 (Propper) 11,5 – 12 g/dl 1995 – 2002 9,5 ± 0,4 g/dl

Terapia Ferrochelante Desferoxamina (DFO): per via sottocutanea ad infusione lenta Deferiprone (L1): per via orale ICL 670 A: per via orale GT56-252: Un chelante orale in via di sperimentazione

Complicanze nella talassemia major Epatiche : epatiti acute e croniche. Emocromatosi Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.

Complicanze nella talassemia major Emolisi: Alloimmunizzazione anti eritrocitaria, anti Rh Infezioni Legate al trattamento Ferrochelante con DFO ed L1

Progress in treatment

DISTRIBUZIONE IN ANNI DEI CASI REGISTRATI Talassemia Major 3 2 5 2 N° pazienti 1 5 1 5 < 5 6-10 11-15 16-20 21-25 26-30 31-35 36-40 41-45 > 46 ANNI Assessorato Regionale Sanità D.E.R. - Gruppo 48 - dati R.E.S.T.E. - Agosto 1999

Qualità della vita Inserimento scolastico Attività lavorativa Vita affettiva Immagine di se stesso

Terapia non convenzionale: OBIETTIVO GUARIGIONE Sostituire il compartimento emopoietico alterato con un patrimonio di cellule staminali ottenuto da un donatore sano capace di ricostituire il sistema emopoietico ed immunitario del ricevente

Trapianto di midollo osseo(TMO) Trapianto di cellule staminali Terapia genica

Fonti di cellule staminali Midollo osseo Sangue periferico Cordone ombelicale Tessuti fetali Embrioni

Trapianto di midollo osseo I geni determinanti la compatibilità tissutale sono raggruppati come Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC) – HLA Requisito fondamentale per il TMO è la disponibilità di un donatore HLA-compatibile

Probabilità di trovare un donatore HLA - identico Nella famiglia: 25% Nei donatori geneticamente estranei: a) numero di donatori disponibili b) eterogeneità etnica della popolazione c) frequenza degli aplotipi

TMO allogenico Da donatore singenico (gemello monocoriale) Da donatore familiare HLA identico Da donatore familiare HLA non - identico Da donatore HLA identico non - correlato

Fig.2 Lucarelli

(Per l’identificazione PREVENZIONE Screening (Per l’identificazione del portatore sano) Diagnosi prenatale (per una scelta consapevole ) Campagne di informazione Consulenza genetica

Modalità di trasmissione della talassemia

Classificazione clinica Portatore sano Talassemia major Talassemia intermedia

b-talassemia trait: striscio di sangue periferico

A chi è rivolta la Prevenzione? Associazioni di Volontariato Studenti delle medie inferiori e superiori Studenti universitari Personale docente e non delle scuole coinvolte I genitori degli studenti Gli utenti dei medici di base Gli utenti dei consultori familiari (donne in età fertile ed adolescenti) Gli utenti dei poliambulatori Le coppie che frequentano i corsi prematrimoniali Gli impiegati in aziende, uffici, enti pubblici

Screening esami di I Livello Esame emocromocitometrico dosaggio dell’HbA2 (con HPLC) valutazione qualitativa di Hb patologiche (mediante elettroforesi) dosaggio di HbF (con HPLC) dosaggio enzimatico della Znpp e/o dosaggio ematico della ferritina

Screening esami di II Livello Studio dei familiari

Screening esami di III Livello Studio del DNA del paziente e/o dei familiari per l’identificazione della mutazione Mutazioni più frequenti in Sicilia: -87 FrCd 6 Cd 39 IVS1:110 IVS2:1 IVS1:6 IVS1:1 IVS2:745

La diagnosi prenatale La diagnosi prenatale si basa sull'identificazione diretta di mutazioni nel DNA fetale in gravidanze a rischio. Tale indagine non prevede nessun tipo di rischio né per la madre per il feto. E’ una tappa obbligatoria per l’esecuzione del trapianto in utero

Prelievo di sangue dai villi coriali (Villocentesi) (VIII- X settimana di gestazione) 2) Prelievo di sangue fetale (Cordocentesi) (XVIII- XXII settimana)

Per saperne di più: Weatherall DJ, Phenotype-genotype relationship in monogenic disease:lessons from the thalassemias. Nat Rev Genet 2,245-255,2001 Borgna Pignatti C, Rugolotto S, Destefano P, et al. Survival and disease complication in talassemia major. Ann N Y Acad Sci 1998;852:227-231 Cao A, Rosatelli MC, Galanello R. et al Screening for thalassemia: a model of success. Obstet Gynecol Clin N Am 29:303-28,2002 Fischer R, Tiemann C, Nielsen P, Gabe EE, et al :Assesment of iron stores in children with transfusion siderosis by biomagnetic liver susceptometry. Am J H Ematol 1999;60:289-99 Lucarelli G, Andreani M, Angelucci E .The cure of thalassemia by bone marrow trasplantation. Blood Rev 2002 Jun;16(2):81-5 Morabito N, Lasco A, Gaudio A, Meo A, et al Bisphosfonates in the treatment of thalassemia-induced osteoporosis. Osteopor Int (2002)13:644-649