Quello che deve sapere la volontaria ADOSITALIA Quello che deve sapere la volontaria SILVIA MILANI CENTRO ONCOLOGICO TRIESTE ADOSITALIA TRIESTE 13 novembre 2009

La prognosi del cancro 1970 2000

Mammella - Anatomia

EPIDEMIOLOGIA E’ il tumore femminile più frequente Più frequente : paesi industrializzati In aumento nei paesi industrializzati e nei paesi in via di sviluppo 1.000.000 nuovi casi/anno nel mondo

CANCRO DELLA MAMMELLA Stime di incidenza al 2005 N° casi Tasso grezzo TRIESTE: 250 nuovi casi per anno N° casi Tasso grezzo Tasso st.europ. FVG ITALIA

FATTORI DI RISCHIO: ETA’ TRIESTE DISTRIBUZIONE PER CLASSI DI ETA’ DEL CA MAMMARIO CASISTICA CSO 1980-1995 2.583 CASI

FATTORI DI RISCHIO FAMILIARITA’ rischio > 2-4 volte se 1 o più parenti di I° grado con tumore NULLIPARITA’ rischio relativo=1,4 PRIMA GRAVIDANZA dopo i 30 anni DURATA ETA’ FERTILE PRECEDENTE CA MAMMARIO PREGRESSE BIOPSIE AL SENO TERAPIE ORMONALI

FATTORI DI PROTEZIONE ALLATTAMENTO PARITA’ ANALISI DI 47 STUDI EPIDEMIOLOGICI IN 30 PAESI: 50.302 DONNE CON CA SENO 96.973 CONTROLLI RISCHIO: 4,3% < PER OGNI ANNO DI ALLATTAMENTO 7% < PER OGNI GRAVIDANZA LANCET,360-9328,2002

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (HRT) NURSES HEALTH STUDY STUDIO COHORTE PROSPETTICO: HRT per più di 5 anni: rischio di cancro della mammella significativamente aumentato (solo in “current users”) rischio maggiore in donne con più di 60 anni aggiunta Pg ad E : rischio aumentato familiarita’, con HRT, non aumenta il rischio (COLDITZ G.A. NEJM 332:1589-93, 1995)

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (HRT) WHI (Women’s Health Initiative Study Group) HRT (N°:8506) R (50-79 aa) PLACEBO (N°: 8102) m.f.u.: 5,2 aa E coniugati 0,625 mg/g + MPA 2,5 mg/g NIH: chiusura prematura dopo 3 aa: rischi > dei benefici JAMA 288: 321-33, 2002

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (HRT)-STUDIO WHI RISCHIO* > % EVENTI CARDIACI:29 ICTUS: 41 TROMBOEMBOL.: 100 (primi 18-24 mesi) CA MAMMELLA: 26 (appare dopo il 2°a) * INDIPENDENTE da eta’,fumo,PAO,etc. RISCHIO < % CA COLON: 37 FRATTURA ANCA: 24 DONNE tra 50 e 54aa: < SINT.VASOMOTORI Popolazione generale a 3 aa: nessun beneficio su QOL

SEGNI E SINTOMI NODULI, ISPESSIMENTI, RIGONFIAMENTI DEL SENO NODULI ALL’ASCELLA VARIAZIONI DELLA FORMA, RETRAZIONE, SECREZIONE O ECZEMA DEL CAPEZZOLO RETRAZIONE O ERITEMA DELLA CUTE VARIAZIONI DELLA CONFORMAZIONE DELLA MAMMELLA INDIPENDENTEMENTE DALLA PRESENZA DI DOLORE !

AUTOESAME METANALISI 1988 (Hill D.,White V.): NESSUNA EFFICACIA SU PRECOCITA’ DI DIAGNOSI (N+) METANALISI 2001 (Baxter N.): NESSUNA RIDUZIONE DI MORTALITA’ STUDIO CASO-CONTROLLO 1991 (Newcomb P.A.): > PRECOCITA’ UTILITA’: > ATTENZIONE

DIAGNOSI MAMMOGRAFIA TECNICA LOW-DOSE 2 PROIEZIONI PRIMO ESAME: 40-50 ANNI FREQUENZA NON INFERIORE AI 2 ANNI

DIAGNOSI ECOGRAFIA RISONANZA MAGNETICA BASSA SPECIFICITA’ DONNE DI ETA’ INFERIORE AI 35 ANNI SU INDICAZIONE DELLA MAMMOGRAFIA RISONANZA MAGNETICA BASSA SPECIFICITA’ LIMITATA A SITUAZIONI PARTICOLARI MAMMOLINFO-SCINTIGRAFIA

ESAME CITOLOGICO SECREZIONE DAL CAPEZZOLO AGOASPIRATO DA LESIONE SOSPETTA IN CASO DI INOPERABILITA’

SCREENING CARATTERISTICHE DEL TUMORE ALTA INCIDENZA MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI CON PRECOCITA’ DIAGNOSTICA DIAGNOSI AFFIDABILE CON METODICHE POCO INVASIVE COSTI SOCIALI ACCETTABILI

PREVENZIONE SCREENING: MX OGNI 2 ANNI PER LE DONNE TRA I 50 E I 69 ANNI ESEGUIRE UNA MX A 40 ANNI, POI CON CONTROLLO PERIODICO

SCREENING REGIONALE 2006: TRIESTE Donne esaminate (50-69 aa) 7.000 Risposta: 41% Esami di II livello: 600 Biopsie: 200 Tumori diagnosticati: 101 In fase iniziale: 85%

STADI - TNM T(umore) N(odi) M(etastasi) Tx non definibile Nx non definibile Mx non definib. T0 non evidenziabile N0 negativo M0 assenti Tis in situ N1asc.omolat.mob. M1 presenti T1 2 cm-a; b; c; N2 a)asc.omol.fissi b) mammari int. pos. T2 5 cm N3 a)sottocl.omol; T3 > 5 cm b)mamm.int.e ascell T4 parete torac.-cute c)sopraclaveari

ISTOLOGIA CARCINOMA DUTTALE IN SITU CARCINOMA LOBULARE INFILTRANTE PAGET COMEDOCARCINOMA MASTITE CARCINOMATOSA SARCOMA LINFOMA

Cancro della mammella Riduzione della mortalità 21,3% (età 55 - 69) (UK 1970-2000) 21,3% (età 55 - 69) Contributo 6,4% : screening 14,9 % : terapia (Blanks BMJ 2000;321:655-9)

} TERAPIA RADICALE CHIRURGIA CONSERVATIVA LOCOREGIONALE RADIOTERAPIA SU METASTASI NEOADIUVANTE } CHEMIOTERAPIA TERAPIA MEDICA ADIUVANTE ORMONOTERAPIA FASE AVANZATA

CHIRURGIA Mastectomia Quadrantectomia Tumorectomia

RADIOTERAPIA TRATTAMENTO LOCOREGIONALE OBIETTIVO: ERADICAZIONE DI FOCI TUMORALI RESIDUI < RECIDIVE LOCALI > SOPRAVVIVENZA

MECCANISMO D’AZIONE ONDE ELETTROMAGNETICHE O PARTICELLE SUBATOMICHE CAPACI DI IONIZZARE LA MATERIA PARTICOLARMENTE ATTIVA NELLE FASI G2 e S

RADIOTERAPIA INDICAZIONI POST CHIRURGIA CONSERVATIVA POST MASTECTOMIA N POSITIVI: =/> 4 T3 (> 5 cm) STADIO III TRATTAMENTO STANDARD

RADIOTERAPIA: INDICAZIONI CANCRO DELLA MAMMELLA LOCALMENTE AVANZATO CARCINOMA DELLA MAMMELLA INFIAMMATORIO

RADIOTERAPIA DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA: 1 Gray=unità di misura di dose assorbita;=quantità di Energia ceduta per dose unitaria di tessuto= 1 Joule/Kg DOPO CHIRURGIA CONSERVATIVA: Irradiazione della ghiandola mammaria residua e della parete toracica: 2 campi tangenziali contrapposti (45-50 Gy) Eventuale boost su letto tumorale: campo diretto con e- veloci (10 Gy)

RADIOTERAPIA DOPO MASTECTOMIA RADICALE: IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DI RECIDIVA LOCALE (50-80 % DELLE RECIDIVE LOCALI METASTASI A DISTANZA ENTRO 2 ANNI ) 45-50 Gy SU DRENAGGI LINFATICI (SOVRACLAVEARE CON APICE DELL’ASCELLA, MAMMARIA INTERNA) +/- PARETE TORACICA (FASCI DIRETTI SUI VARI BERSAGLI O FASCIO TANGENZIALE SU PARETE TORACICA E MAMMARIA INTERNA: ATTENZIONE A GIUNZIONE DEI VARI CAMPI !)

RADIOTERAPIA - COMPLICANZE Cardiopatia ischemica, infarto del miocardio: EBCTCG-1995: metanalisi di 36 studi randomizzati (1945-1985): > mortalità in radiotrattate, soprattutto per danno cardiaco e in donne > 60 aa. (15,3% vs 11,1%) SEER (206.523 donne) e Registro Tumori svedese (54.617 donne): > rischio infarto se Ca alla mammella sn Nixon –1998 (745 donne): non differenza Polmonite attinica: acuta, sintomatica: rara (1%) se RT anche su sovraclaveare: 3 % fibrosi asintomatica: frequente, soprattutto apicale Secondo tumore (sarcoma): 0,2% a 10 aa (Ist. G. Roussy)

LINFEDEMA POSSIBILI CAUSE NEOPLASTICA: metastasi linfonodali, compressione, invasione di un distretto vascolare INFETTIVA: linfangite batterica VASCOLARE: trombosi venosa profonda, edema d’origine cardiaca, renale, pregressa dissezione di stazioni linfonodali METABOLICA: ipoalbuminemia, cachessia, paraneoplastica TISSUTALE: sclerosi cicatriziale post-attinica, post-chirurgica

LINFEDEMA: PREVALENZA SVUOTAMENTO ASCELLARE ( > II LIVELLO) + RADIOTERAPIA 12 - 60 % CAMPIONAMENTO LINFONODALE + RADIOTERAPIA 6 - 32 % CAMPIONAMENTO ASCELLARE 0 - 21 % Browning C., Redman S. et al. NHMRC, Sydney 1998

LINFEDEMA -PREVALENZA DA SCLEROSI CICATRIZIALE POST-RADIOTERAPIA DISSEZIONE ASCELLARE: RISCHIO 2-3 % DISSEZIONE ASCELLARE + RADIOTERAPIA SU STAZIONE ASCELLARE: 13-18 % (LARSON,1986; DEWAR,1997; MEEK, 1998)

LINFEDEMA CARATTERISTICHE DELL’EDEMA: INCREMENTO LENTO, CUTE COLORITO NORMALE-PALLIDO PERIODO MEDIO DI COMPARSA: 14 MESI DOPO L’INTERVENTO (FINO A 23 ANNI DOPO)

LINFEDEMA: STADIAZIONE I: asintomatico, reversibile II: > volume, reversibile III: fibrotico, Stemmer +, irreversibile IV: elefantiasi, pliche profonde irreversibile GRADI 0: preedema: latente I: lieve: < 25% II: discreto: < 50% III: forte: < 100% IV: massivo: < 200% V : gigante: > 200%

LINFEDEMA: PREVALENZA LINFONODO SENTINELLA 3 % LINFONODO SENTINELLA + REINTERVENTO 17 %

LINFEDEMA - COMPLICANZE TROFICHE: pachidermia, ipercheratosi, papillomatosi, fragilità ungueale INFETTIVE: micosi, linfangite batterica, erisipela OSTEO-ARTICOLARI: contratture muscolari, alterazioni posturali, scoliosi

LINFEDEMA - PROFILASSI FARE: Affinamento tecniche chirurgia-radioterapia precoce mobilizzazione postoperatoria EVITARE: Ferite Sforzi eccessivi Surriscaldamento Congelamento Infezioni locali Abiti stretti Protesi fisiognomiche eccessivamente pesanti Sovrappeso

LINFEDEMA - TERAPIA ??? venotonici: diuretici: TRATTAMENTO FARMACOLOGICO LINFANGITE: antibiotici, antinfiammatori TROMBOSI VENOSA: antiaggreganti, eparinici LINFEDEMA POST-CHIRURGICO, ATTINICO: venotonici: ??? diuretici:

LINFEDEMA - TRATTAMENTO Posizione declive Linfodrenaggio Pressoterapia pneumatica sequenziale Bendaggio compressivo Guaina elastica Correzione sovrappeso ??? Laser, crioterapia, elettrostimolazione:

TERAPIA FARMACOLOGICA Tipo di Farmaco Tempo della Terapia Chemioterapia Ormonoterapia Terapie biologiche Terapie di supporto Adiuvante In fase avanzata Neoadiuvante Chemioprevenzione

Obiettivi della Terapia AUMENTO DELLE GUARIGIONI AUMENTO DELLA SOPRAVVIVENZA MIGLIORAMENTO DELLA QUALITA’ DI VITA

MONOCHEMIOTERAPIA

POLICHEMIOTERAPIA

Chemioterapia - Tossicità ACUTA Mielotossicità (infezioni,anemia,emorragie, rinvii terapia) Nausea Mucositi esfoliative Alopecia Cardiotossicità Neurotossicità Epatotossicità Nefrotossicità Fibrosi polmonare CRONICA Cardiotossicità Neurotossicità Epatotossicità Nefrotossicità Secondo tumore (Leucemia)

TERAPIA DI SUPPORTO: gli antidoti AntiHT3 < nausea/vomito G-CSF < NF, < infezioni < Mucositi < Ritardi EPO No Trasfusioni > QoL Amifostina < Tossicità RT Gabapentin < Neurotossicità Dexarazoxano < Cardiotossicità

SVILUPPO DI UNA NEOPLASIA TUMORE ORGANO TESSUTO GRADING CARATTERISTICHE CITOLOGICHE POTENZIALE METASTATICO STADIO PAZIENTE FATTORI DI RISCHIO EREDITARIETA’ MALATTIE PREDISPONENTI CONDIZIONI GENERALI SIST. IMMUNITARIO EFFICIENZA SANITARIA LIVELLO SOCIO-ECONOMICO

FATTORI PROGNOSTICI-PREDITTIVI STADIO ISTOLOGIA – GRADING ISTOLOGICO ANGIOINVASIONE RECETTORI ORMONALI: ESTROGENI – PROGESTERONE cERBb2 P53 Ki67 PROFILO GENICO

FASE AVANZATA Sopravivenza (mesi) 1960 2003 Mammella 20 40

Terapia adiuvante Riduzione del rischio di mortalità Riduzione del tasso annuale di mortalità Età Antra Tam Antra+Tam < 50 aa 38% 31% 57% 50-69 aa 20% 45% >70 aa ? EBCTCG Lancet 365- 2005

Chemioterapia adiuvante: conclusioni EBCTCG Lancet 365- 2005 Beneficio proporzionale simile in donne giovani ed anziane (<70 aa) Beneficio assoluto: > nelle giovani vs le anziane (3x a 10 e 15 aa) L’effetto maggiore sul tasso di ricadute si verifica nei primi 5 aa, indipendentemente dallo status linfonodale < 50 aa: riduzione rischio di ricaduta a 5 aa si mantiene = a 10 e 15 aa riduzione del rischio di mortalità aumenta: a 15 aa doppio che a 5 > 50 aa: riduzione maggiore del rischio di ricaduta nei primi 2 aa riduzione del rischio di mortalità si mantiene = a 15 aa Riduzione assoluta del rischio a 15 anni Età Ricaduta Mortalità < 50 aa 12 % 10 % > 50 aa 4 % 3 %

TAXANI IN ADIUVANTE: AC x 4 vs AC x 4 +Taxolo x 4 Un Taxano può dare il 3 - 3,5 % in più in OS vs antracicline, come queste vs CMF

TRASTUZUMAB Il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER 2) è iperespresso nel 20-30 % dei carcinomi mammari. L’iperespressione dei recettori HER 2 sulla superficie cellulare induce un’attivazione incontrollata della crescita cellulare e la trasformazione in cellula tumorale Trastuzumab: anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti HER 2 ad alta specificità

RECETTORE HER2 : transduzione del segnale transmembrana Fattore di crescita Sito di legame Membrana plasmatica Attività della tirosinchinasi Transduzione del segnale al nucleo Citoplasma Nucleo Attivazione gene Divisione cellulare

RISULTATI Per i tumori mammari HER-2 positivi, l’aggiunta del Trastuzumab alla chemioterapia riduce il rischio di ripresa di malattia e/o di tumore controlaterale a 3 anni del 52%. Il beneficio è presente in tutti i sottogruppi di pazienti. Comunque, non vi è ancora evidenza statisticamente significativa per le pazienti con linfonodi negativi. L’aggiunta del Trastuzumab riduce la probabilità di metastasi a distanza del 53 % a 3 anni e il rischio di presentare metastasi a distanza diminuisce con il tempo.

RISULTATI 4. I risultati, a un follow-up mediano di 2 anni dimostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza (riduzione del rischio relativo del 33%). 5. Possibile effetto collaterale: cardiotossicità per il trattamento concomitante chemioterapia + Trastuzumab. E’ necessario un attento monitoraggio della funzionalità cardiaca.

TAMOXIFEN: AZIONI E-ANTAGONISTA E-AGONISTA MAMMELLA SNC VAGINA UTERO NMe2 O E-AGONISTA UTERO TESSUTO OSSEO FEGATO TAMOXIFEN

TAMOXIFEN: EFFETTI CLINICI Riduzione ricaduta: 47% Riduzione mortalità: 26% Riduzione ca controlat: 50% Aumento ca endometrio: 2x dopo 2 anni di terapia 4x dopo 5 anni di terapia Aumento ictus: 1,43x Aumento embolia polmonare: 3x

INIBITORI DELL‘AROMATASI ANASTRAZOLO LETROZOLO ESAMESTANO

AROMATASI IN POSTMENOPAUSA

RISULTATI DELLA TERAPIA ADIUVANTE Tutti i farmaci antiaromatasi si sono dimostrati più efficaci del Tamoxifen. Riduzione del cancro controlaterale (~ 50%) Riduzione delle recidive (~ 40 %) Aumento della sopravvivenza libera da malattia (~40 %) Aumento della sopravvivenza globale con Esamestano e ( in N+: 39 % ) con Letrozolo)

ANTIAROMATASICI: A CHI PRESCRIVERLI Tumori ormonosensibili Donne in postmenopausa Aumentato rischio di ricaduta Controindicazioni Resistenza (c-erbB2 +) al Tamoxifen Valutare le possibili tossicità Attendere i risultati sul lungo periodo

DIFFERENTE PROFILO DI TOSSICITA’ Cancro dell’endometrio: nessun aumento Complicanze tromboemboliche: minori Sintomatologia vasomotoria, perdite vaginali: minori Osteoporosi: incremento ( maggior rischio di fratture) Profilo lipidico: peggiore

TERAPIA NEOADIUVANTE: La Storia La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili. Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi. Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, è ulteriormente aumentata la possibilità di chirurgia conservativa. Leggi la diapositiva

CHIRURGIA Mastectomia Quadrantectomia Tumorectomia

TERAPIA NEOADIUVANTE e pCR pCR: Risposta patologica completa totale assenza all’esame istologico di cellule tumorali Ca mammario 20 % pCR : aumento della sopravvivenza

RISULTATI Con 3 - 4 cicli di regimi tradizionali: Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli: Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa Con 6-8 cicli contenenti antracicline seguiti da un regime efficace cross non-resistente (taxani): Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30% circa Con 4 cicli + Trastuzumab: pCr 20%

PROFILO GENICO NEL CARCINOMA MAMMARIO Perou et al, Nature 2000

Chemioprevenzione del carcinoma mammario con Tamoxifene NSABP su 13.175 donne sane a rischio : < 49 % a 5 anni OXFORD - su 36.689 donne operate per ca: < 40 % a 20 anni

CARCINOMA MAMMARIO IL MIGLIORAMENTO A TRIESTE Diagnosi precoce + Terapia adiuvante Su base di popolazione

SI PUO’ FARE ANCORA MEGLIO Nuovi farmaci Nuove combinazioni Migliore utilizzo di vecchi farmaci Nuove conoscenze Progressi ricerca: clinica e di base Terapie individualizzate Migliore organizzazione sanita’ Aumento guarigioni Prolungamento sopravvivenza Miglioramento qualità della vita

Distress e Paziente oncologico Distress: sgradevole esperienza multifattoriale emozionale di natura psicologica (cognitiva, comportamentale, emozionale) sociale e/o spirituale, che può interferire con la capacità di adattamento efficace al cancro, i suoi sintomi fisici, il suo trattamento. Si estende come un continuum, variando da comuni, normali sentimenti di vulnerabilità, tristezza e timore a problemi che possono diventare disabilitanti, come depressione, ansia, panico NCCN Practice guidelines for the management of psychosocial distress, Oncology 13: 113-147, 1999

La prognosi è a volte infausta L’Oncologia è disciplina peculiare per tre aspetti del rapporto col Paziente La prognosi è a volte infausta Il coinvolgimento emotivo sia del paziente che di chi lo assiste La somministrazione di cure spesso debilitanti o invalidanti ed in alcuni casi a solo fine palliativo

Trattamento del Cancro: approccio multidisciplinare Patologo Oncologo Chirurgo Paziente Volontariato Radiologo Infermieri MMG Psicologo