Farmaci ipolipemizzanti

Iperlipidemie Ipertrigliceridemie Ipercolesterolemie Iperlipidemie miste

Colesterolo Può essere nella forma libera oppure esterificato da un acido grasso (forma altamente lipofila)

Trigliceridi e fosfolipidi Esteri della glicerina con diversa lipofilia

Classificazione delle iperlipidemie Linee guida dell’European Atherosclerosis Society per la classificazione delle iperlipidemie Nell’iperlipidemia mista, colesterolo totale e trigliceridi sono entrambi elevati

Lipoproteine

Lipoproteine

Caratteristiche delle lipoproteine plasmatiche

Metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL-LDL I chilomicroni vengono impoveriti di acidi grassi liberi (FFA) tramite LPL. I residui (“remnants”) sono captati dal fegato. Nel fegato vengono costruite le VLDL, ricche in TG e CE, poi immesse in circolo. Le LPL liberano acidi grassi per l’utilizzo dei tessuti. Si ottengono le IDL. Le IDL vengono ulteriormente impoverite di FFA dalle lipasi epatiche (HL) per dare LDL, ricche di CE. Le LDL vengono utilizzate dai tessuti che hanno necessità di colesterolo. L’eccesso viene fagocitato da cellule “scavenger”.

Metabolismo delle HDL Le lipoproteine HDL nascono come membrane “vuote” dal fegato e intestino. Captazione di colesterolo libero dai tessuti. Esterificazione (CE) tramite enzima lecitina:colesterolo acil transferasi (LCAT). Scambio CE-trigliceridi (TG) con VLDL tramite il cholesteryl ester transfer protein (CEPT). Captazione da parte dell’epatocita.

Metabolismo delle HDL

Trattamento delle iperlipidemie Il rifornimento di lipidi da parte dell’organismo è ripartito tra assunzione con la dieta e la biosintesi ex novo. Il primo trattamento delle iperlipidemie consiste nell’abbassamento della assunzione di trigliceridi e colesterolo dalla dieta. Nel caso di insufficienti risultati con la dieta si può intervenire con farmaci che limitino l’assorbimento e/o la sintesi di lipidi, oppure che ne alterino il metabolismo.

Farmaci ipolipemizzanti A: Farmaci per l’ipercolesterolemia Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli acidi biliari. Resine a scambio ionico. Farmaci che inibiscono la biosintesi di colesterolo. Statine. B: Farmaci per l’ipertrigliceridemia e l’iperlipidemia mista. Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Fibrati. Derivati dell’acido nicotinico.

Acidi biliari Gli acidi biliari, prodotti dal fegato a partire dal colesterolo, nella loro funzione di emulsionanti dei grassi alimentari, subiscono un ricircolo entero-epatico. Il mancato riassorbimento costringe il fegato a captare più colesterolo dal flusso ematico, per ripristinarne il quantitativo necessario.

Circolo enteroepatico degli acidi biliari La maggior parte degli acidi biliari sintetizzata dal fegato viene recuperata attraverso la vena porta. Solo la piccola parte persa viene risintetizzata a partire dal colesterolo.

Sequestranti degli acidi biliari Sono resine insolubili che non attraversano la parete intestinale. Hanno un grande numero di cariche positive (ioni ammonio). Creano forti interazioni elettrostatiche con composti carichi negativamente, come gli acidi biliari, che vengono così trattenuti nel lume intestinale.

Effetti collaterali delle resine a scambio ionico Non essendo assorbiti danno effetti collaterali localizzati al tratto gastrointestinale (diarrea, stitichezza, crampi addominali, nausea e vomito). Possono interferire con l’assorbimento di vitamine liposolubili (A, D, K) ed altri farmaci. Può esserci la necessità di supplementare queste vitamine e assumere gli altri farmaci 1-2 ore prima o 4-6 ore dopo le resine. Casi di inasprimento di trigliceridemia dovuti a stimolazione della sintesi epatica. Date le elevate quantità somministrate (12-24 g/die in 2-3 volte 30’ prima o dopo i pasti), non sono sempre tollerate bene dal paziente.

Strategia combinata statine-resine

Biosintesi del colesterolo Un passaggio chiave posto a monte della biosintesi del colesterolo consiste nella riduzione di un precursore (Idrossimetilglutaril coenzima A, HMG-CoA) a Mevalonato. L’enzima necessario, l’HMG-CoA reduttasi è inibito competitivamente dalle Statine.

Inibitori HMG CoA reduttasi Gli inibitori dell’enzima HMG CoA reduttasi sono strutturalmente correlati al suo substrato.

Statine Sono riportati alcuni composti attualmente in uso. Sono i farmaci più utilizzari per le ipercolesterolemie. La Cerivastatina è stata tolta dal mercato dopo aver evidenziato gravissimi effetti collaterali in associazione con fibrati (caso Lipobay).

Associazioni Per una elevata efficacia sono in genere programmate terapie con associazioni di farmaci. L’associazione statine-sequestranti acidi biliari è molto efficace per ridurre la concentrazione di LDL. Recentemente, alle statine si è associato un nuovo composto, la Ezetimibe.

Ezetimibe L’ezetimibe va ad impedire l’assorbimento di colesterolo alimentare in modo selettivo (Non inibisce l’assorbimento delle vitamine come le resine). Tal quale, o come glucuronato, partecipa ad un ricircolo entero-epatico, che ne aumenta la durata di azione. In commercio si trova in associazione con Simvastatina.

Effetti collaterali delle statine Possono dare epatotossicità, per cui occorre monitorare la efficienza della funzionalità epatica. Sono riportate alterazioni metaboliche a livello muscolare, che comportano mialgia e miopatia. Specialmente associati con fibrati, hanno evidenziato rari casi di rabdomiolisi (degenerazione del tessuto muscolare che ha come conseguenza mioglobinuria e insufficienzai renale acuta). Si consiglia di raccomandare ai pazienti di comunicare prontamente eventuali sintomi muscolari inspiegati durante la terapia.

Terapia della ipertrigliceridemia e iperlipidemia mista Anche l’eccesso di trigliceridi nel flusso sanguigno è stato correlato ad un maggiore rischio di patologie cardiovascolari. Farmaci a disposizione modificano il metabolismo e la mobilitazione degli acidi grassi sottraendoli al tessuto ematico.

Fibrati Derivati dell’acido fenossi isobutirrico. Il capostipite, clofibrato, è stato soppiantato da diversi succedanei.

Meccanismo dei fibrati

Meccanismo dei fibrati I fibrati interagiscono tramite recettori nucleari simili a quelli che legano gli ormoni steroidei: i PPAR (Peroxysome proliferative activated receptors). Lo stesso tipo di recettori sono utilizzati da particolari acidi grassi insaturi (omega 3) di cui sono ricchi - come trigliceridi - preparati a base di olio di pesce. Esteri etilici di acidi omega 3 sono disponibili in farmacia. L’attivazione dei PPAR comporta la sintesi di enzimi che aumentano i processi intracellulari degradativi degli acidi grassi, e la lipolisi delle lipoproteine VLDL (maggior sintesi di LPL). La minore disponibilità di acidi grassi costringe il fegato ad un minore rilascio di VLDL.

Effetti collaterali dei fibrati Sono generalmente ben tollerati. Effetti collaterali gastrointestinali relativamente frequenti ma modesti. Attenzione, però, alla interazione con le statine, come precedentemente descritto. Valgono le stesse raccomandazioni riportate per le statine riguardo la miolisi. Possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali, per cui va aggiustato il dosaggio.

Acido nicotinico e derivati L’acido nicotinico (niacina) è un potente inibitore della lipolisi del tessuto adiposo. Aumenta anche i livelli di HDL circolante, agendo così anche contro le ipercolesterolemie. Alle dosi efficaci (3-6 g/die), ha effetti secondari molto evidenti, soprattutto vasodilatazioni cutanee, arrossamenti, prurito e calore, a volte non tollerabili. L’acipimox inibisce la lipolisi a dosi inferiori (750 mg/die) ed è meglio tollerato.