FARMACI ANTIVIRALI 1 ottobre 2009 Dr.ssa Francesca Federici Servizio Farmaceutico ASUR Z.T. N° 7

VIRUS Patogeni obbligati La replicazione dipende dai processi di sintesi della cellula ospite Un involucro lipidico avvolge il capside proteico che circonda il materiale genetico arrotolato. Dall’involucro sporgono due strutture proteiche, emagglutinina e neuraminidasi, che determinano le proprietà infettive del virus. Queste ultime variano continuamente, determinando ogni volta un tipo di influenza diversa.

FARMACI ANTIVIRALI Colpire selettivamente le diverse tappe dell’infezione virale Ridurre i sintomi senza modificare l’infezione (risposta immune) Difficoltà a sviluppare farmaci che distinguono i processi replicativi virali da quelli dell’ospite = tossicità STRATEGIA CLINICA Rapido inizio della terapia Prevenzione dell’infezione (la replicazione del virus raggiunge il massimo contemporaneamente o subito prima della manifestazione dei sintomi clinici)

REPLICAZIONE VIRALE Adsorbimento e penetrazione all’interno della cellula ospite Esposizione dell’acido nucleico virale Sintesi delle proteine primarie regolatrici (es. polimerasi) Sintesi di RNA o DNA Sintesi delle ultime proteine strutturali Assemblaggio (maturazione) delle particelle virali Rilascio dalla cellula

REPLICAZIONE VIRALE BERSAGLI = teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia Adsorbimento del virus Penetrazione Esposizione Sintesi delle proteine primarie Sintesi dell’acido nucleico Sintesi e trasformazione delle ultime proteine strutturali Assemblaggio Rilascio della particella virale 2 1 3 4 6 5 7

MECCANISMO D’AZIONE ANTIVIRALI I meccanismi dei vari farmaci variano molto Talvolta il farmaco è attivato da enzimi cellulari prima di attivare l’inibizione della replicazione virale I farmaci più selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus nella cellula infettata Classi di farmaci Analoghi dei nucleosidi Analoghi dei nucleotidi Inibitori della trascrittasi inversa Inibitori delle proteasi Inibitori delle neuroaminidasi

ANALOGHI NUCLEOSIDICI Inibiscono la replicazione degli acidi nucleici bloccando l’attività del metabolismo delle purine e delle pirimidine Alcuni possono essere incorporati nell’acido nucleico e bloccare la sintesi o alterarne le funzioni Possono inibire enzimi cellulari e virali. Alta razionalità terapeutica = il beneficio dell’attività antivirale supera la tossicità intrinseca nel farmaco Nuovi tipi in grado di inibire in modo specifico enzimi codificati da genomi virali Es. Aciclovir (Zovirax®), Valaciclovir (Talavir®, Zelitrex®), Ganciclovir (Citovirax®, Cymevene®)

ANALOGHI NUCLEOTIDICI Differiscono dagli analoghi nucleosidici nell’avere attaccato un gruppo fosfato La loro capacità di persistere nelle cellule per lunghi periodi aumenta la loro efficacia Es. Cidofovir (Vistide®)

INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA HIV è un retrovirus (virus a RNA) per replicarsi usa una DNA polimerasi RNA dipendente che è la TRASCRITTASI INVERSA. Inibitori nucleosidici con attività antiretrovirale Es. Lamivudina (Epivir®, Zeffix®), Ribavidina (Copegus®, Rebetol®), Zidovudina (Retrovir®), Didanosina (Videx®) Inibitori non nucleosidici non richiedono fosforilazione per essere attivati e non competono con i nucleosidi fosfato, agiscono legandosi direttamente alla trascrittasi inversa e rompendo il sito catalitico dell’enzima. Es. Nevirapina (Viramune®)

INIBITORI DELLE PROTEASI PROTEASI = enzimi virali che intervengono alla fine del ciclo replicativo del virus. Tagliano le proteine appena sintetizzate, in modo da ottenere le proteine che servono al virus per la costruzione della particella virale nella sua completezza (virioni maturi) Es. Indinavir (Crixivan®), Ritonavir (Norvir®), Saquinavir (Invirase®).

RESISTENZA Si selezionano mutanti virali resistenti al farmaco (a volte anche rapidamente) Alterazione della timidina chinasi virale (necessaria per l’attivazione del farmaco) Alterazione della DNA polimerasi virale (bersaglio del farmaco) Mutazioni del gene della trascrittasi inversa Sostituzioni multiple e variabili di amminoacidi L’uso combinato di più farmaci può ridurre la farmaco-resistenza (ad es. la triplice terapia per HIV)

VIRUS A H1N1 Ad aprile si sono registrati in Messico casi di infezione nell’uomo da nuovo virus influenzale di tipo A H1N1 mai rilevato prima nell’uomo. La nuova influenza A H1N1 è un infezione virale acuta dell’apparato respiratorio con sintomi fondamentalmente simili a quelli classici dell’influenza: febbre ad esordio rapido, tosse, mal di gola, malessere generale. Come per l’influenza classica sono possibili complicanze gravi, come la polmonite, ad esito talora mortale.

VACCINAZIONE Arma migliore di prevenzione Il virus è stato isolato e sequenziato Vaccino specifico contro virus A H1N1 attualmente ancora non disponibile (ottobre) In base alle stime sulla disponibilità dei vaccini il Ministero è orientato a vaccinare il 40% della popolazione (9 milioni entro dicembre 2009, i restanti nei primi mesi del 2010)

FARMACI ANTIVIRALI Farmaci in grado di prevenire e curare, con parziale efficacia, le infezioni virali Sono disponibili diversi tipi di farmaci antivirali per il trattamento dell’influenza: amantadina, rimantidina, oseltamivir, zanamivir La maggior parte dei virus si sono rivelati suscettibili a tutti e quattro i farmaci, il nuovo virus influenzale è risultato resistente all’amantadina (Mantadan®) e alla rimantidina pertanto solo ZANAMIVIR (Relenza®) e OSELTAMIVIR (Tamiflu®) sono i farmaci più indicati per l’influenza A(H1N1)

Farmaci antivirali contro l’influenza e loro principali caratteristiche Principio attivo Classe Autorizzato in Italia Commercializzato in Italia Virus influenzale inibito Via di somm. Età minima per la terapia Età minima per la profilassi Amantadina Inibitore NA Si A Orale > 1 anno - Oseltamivir A e B Zanamivir Inalatoria > 12 anni Non approvato in Italia non esiste più alcuna indicazione all’uso dell’amantadina

MECCANISMO D’AZIONE INIBITORI DELLE NEURAMINIDASI Glicoproteina situata sulla superficie esterna del capside virale che svolge un ruolo cruciale nella patogenesi dell’influenza. È responsabile del rilascio delle particelle virali neoformate dalle cellule in cui si sono replicate: bloccandone l’attività, viene ostacolato il proseguimento del ciclo infettivo

ZANAMIVIR Lo Zanamivir è stato il primo inibitore della neuraminidasi approvato per il trattamento dell’influenza. Questo farmaco si lega ai recettori a cui si lega il virus nel tratto respiratorio, impedendo a questi di replicarsi. La neuraminidasi virale agevola il rilascio di nuove particelle virali sintetizzate dalle cellule appena infettate, facilitando l'accesso del virus attraverso il muco verso la superficie delle cellule epiteliali, permettendo quindi l'infezione di altre cellule.

OSELTAMIVIR Disponibile sotto forma di sale fosfato in capsule rigide o in sospensione per uso orale. Si tratta di un medicinale soggetto a prescrizione medica. La formulazione commerciale (oseltamivir fosfato) è un pro-farmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato), un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus influenzale. Il pro-farmaco viene convertito nel metabolita attivo principalmente nel fegato, ad opera delle esterasi epatiche.

ZANAMIVIR vs OSELTAMIVIR Oseltamivir è disponibile in capsule e in sciroppo ed è ben assorbito nel tratto gastrointestinale – Zanamivir è formulato come polvere secca che va assunta per inalazione orale tramite apposito dispositivo. Entrambi presentano buon profilo di tollerabilità, qualche effetto sul sistema gastroenterico (nausea e vomito) da parte di Oseltamivir – casi di tosse e broncospasmo a carico di Zanamivir. Oseltamivir è autorizzato all’uso a partire dal 1° anno di vita sia per il trattamento sia per la prevenzione – Zanamivir è indicato dal 12° anno e non a scopo profilattico. L’impiego degli inibitori delle neuraminidasi è raccomandato per la terapia dell’influenza e, solo Oseltamivir, per la profilassi dei soggetti esposti a contagio.

TERAPIA Farmaci efficaci nel modificare positivamente il decorso dell’influenza confermata da analisi di laboratorio In particolare si riducono l’intensità e la durata dei sintomi L’effetto terapeutico è più marcato quanto più precoce è la somministrazione del medicinale alla comparsa dei primi sintomi di malattia Gli inibitori delle neuraminidasi sono efficaci se assunti entro 36-48 ore Agiscono esclusivamente sulla sindrome causata da virus influenzali e non su altre forme respiratorie acute stagionali Importante: 1) Corretta diagnosi; 2) Somministrazione tempestiva (48 h)

TERAPIA Il trattamento antivirale andrebbe comunque raccomandato prioritariamente ad alcune categorie di ammalati a rischio di complicanze, che sono coloro che dovrebbero essere sottoposti preventivamente alla vaccinazione antinfluenzale. Classi di individui a rischio di complicanze di influenza per i quali è raccomandato l’impiego degli inibitori delle neuraminidasi Età ≥ 65 anni Diabetici Soggetti con malattie respiratorie croniche (broncopneumopatia cronica ostruttiva) Cardiopatici Affetti da insufficienza renale Immunodepressi

PROFILASSI Le due condizioni limitanti precedentemente descritte (accuratezza della diagnosi e somministrazione tempestiva) sono più facili da superare quando si parla di profilassi dei soggetti esposti a contagio Prevenzione post-esposizione negli individui dopo un contatto con un caso di influenza diagnosticato clinicamente quando il virus dell’influenza sta circolando nella comunità. L’uso appropriato di Oseltamivir per la prevenzione dell’influenza deve essere definito caso per caso in base alle circostanze e alla popolazione che necessita della protezione. In condizioni eccezionali (per esempio, in caso di discrepanza tra il ceppo virale circolante e quello presente nel vaccino, e in presenza di una pandemia) si può prendere in considerazione una prevenzione stagionale. Oseltamivir non è un sostituto della vaccinazione antinfluenzale.

PROFILASSI Le categorie a cui si consiglia l’uso a scopo profilattico sono: Persone ad alto rischio che sono state vaccinate dopo l’inizio della diffusione epidemica dell’influenza (lo sviluppo degli anticorpi dopo l’immunizzazione avviene in circa 2 settimane e tali individui risulterebbero suscettibili all’infezione) Coloro che forniscono assistenza a individui a elevato rischio (personale ospedaliero, addetti alle residenze anziani) Soggetti con deficit immunitari che potrebbero aver avuto un’insoddisfacente risposta anticorpale al vaccino Persone ad alto rischio che non possono effettuare la vaccinazione (soggetti allergici)

RESISTENZA MECCANISMI MOLECOLARI DELLA RESISTENZA DEL VIRUS INFLUENZALE AGLI INIBITORI DELLE NEURAMINIDASI In vitro i virus resistenti al Zanamivir presentano sostituzioni a livello dei residui aminoacidici 119 e 292 della neuraminidasi, i virus resistenti all'Oseltamivir ai residui 274 e 292. In vivo, i mutanti resistenti allo Zanamivir presentano una sostituzione al residuo 152, i mutanti resistenti all'Oseltamivir ai residui 119, 198, 274 e 292. Le sostituzioni all'interno della neuraminidasi sono state spesso accompagnate da un'alterazione dell'infettività del virus e della sua virulenza nei modelli animali. L’abitudine di interrompere il trattamento prematuramente quando i sintomi si risolvono potrebbe anche portare ad un trattamento sub-ottimale dell’influenza e promuovere lo sviluppo di farmaco-resistenza.

MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE I dosaggi degli antivirali variano in dipendenza da diversi fattori: Tipo di farmaco Azione da svolgere (profilassi o terapia) Fascia di età del paziente Presenza di eventuali altre condizioni patologiche (fegato e reni) Schemi posologici raccomandati – Per entrambi i farmaci il trattamento deve durare 5 giorni Farmaco Indicazione Età (anni) 1-6 7-9 10-12 13-64 > 65 Oseltamivir Trattamento In rapporto al peso 75 mg bid Profilassi 75 mg die Zanamivir - 10 mg bid La profilassi postesposizione (entro 48 ore dall’esposizione a un soggetto infetto) è raccomandata per 10 giorni

OSELTAMIVIR – Trattamento Per i lattanti di età superiore ad 1 anno e per i bambini dai 2 ai 12 anni di età Si raccomandano i seguenti dosaggi, rapportati al peso: Peso corporeo Dose raccomandata per 5 giorni ≤ 15 kg 30 mg due volte al giorno > 15 kg fino a 23 kg 45 mg due volte al giorno > 23 kg fino a 40 kg 60 mg due volte al giorno > 40 kg 75 mg due volte al giorno Per somministrare la dose, nella confezione è incluso un dosatore orale graduato per 30 mg, 45 mg e 60 mg. Per assicurare un dosaggio preciso, si deve usare esclusivamente il dosatore orale fornito. I bambini di peso corporeo > 40 Kg e che sono in grado di deglutire le capsule, possono essere trattati con la dose dell’adulto, capsule da 75 mg due volte al giorno per 5 giorni, come alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione.

OSELTAMIVIR – Profilassi Per i lattanti di età superiore ad 1 anno e per i bambini dai 2 ai 12 anni di età La dose di Tamiflu raccomandata per la prevenzione post- esposizione è: Peso corporeo Dose raccomandata per 10 giorni ≤ 15 kg 30 mg una volte al giorno > 15 kg fino a 23 kg 45 mg una volte al giorno > 23 kg fino a 40 kg 60 mg una volte al giorno > 40 kg 75 mg una volte al giorno Per somministrare la dose, nella confezione è incluso un dosatore orale graduato per 30 mg, 45 mg e 60 mg. Per assicurare un dosaggio preciso si deve usare esclusivamente il dosatore orale fornito. I bambini di peso corporeo > 40 kg e che sono in grado di deglutire le capsule possono effettuare la prevenzione con una capsula da 75 mg una volta al giorno per 10 giorni, in alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione.

Insufficienza epatica Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con disfunzione epatica sia per il trattamento che per la prevenzione. Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità epatica. Insufficienza renale (Zanamivir) Non viene richiesta alcuna modifica della posologia

Insufficienza renale (Oseltamivir) Trattamento dell’influenza : la modifica del dosaggio è raccomandata per gli adulti con grave insufficienza renale. I dosaggi raccomandati sono dettagliati nella tabella sottostante. Clearance della creatinina Dose raccomandata per il trattamento > 30 (ml/min) 75 mg due volte al giorno > 10 - ≤30 (ml/min) 75 mg una volta al giorno o 30 mg di sospensione due volte al giorno ≤ 10 (ml/min) Non raccomandato pazienti in dialisi

Insufficienza renale (Oseltamivir) Prevenzione dell’influenza : la modifica del dosaggio è raccomandata per gli adulti con grave insufficienza renale come dettagliato nella tabella sottostante Clearance della creatinina Dose raccomandata per il trattamento > 30 (ml/min) 75 mg una volte al giorno > 10 - ≤30 (ml/min) 75 mg a giorni alterni o 30 mg di sospensione una volta al giorno ≤ 10 (ml/min) Non raccomandato pazienti in dialisi

Anziani Bambini Controindicazioni Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio. Bambini Non sono disponibili sufficienti dati clinici in bambini con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Effetti indesiderati (Zanamivir) Sono stati riportati rari casi di pazienti con pre-esistenti malattie respiratorie (asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva ) e casi molto rari di pazienti senza una pre-esistente malattia respiratoria in cui si è manifestato broncospasmo acuto e/o grave peggioramento della funzione respiratoria Disturbi del sistema immunitario: Molto raro: reazione di tipo allergico comprendente edema facciale e orofaringeo. Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: Molto raro: broncospasmo, dispnea, senso di restringimento o costrizione della gola Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro: rash, orticaria. molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, < 1/1000), molto raro (<1/10.000).

Effetti indesiderati (Oseltamivir) Profilo di sicurezza basato su dati relativi a 2107 pazienti adulti e 1032 pazienti in età pediatrica in terapia per l’influenza, e su dati relativi a 2914 pazienti adulti e 99 pazienti in età pediatrica in trattamento per la profilassi dell'influenza nell'ambito di studi clinici. Negli adulti, le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate sono state vomito e nausea negli studi sul trattamento, nausea e cefalea negli studi sulla prevenzione. La maggior parte di queste reazioni avverse da farmaco è stata riportata in una singola occasione al primo o al secondo giorno di trattamento e si è risolta spontaneamente entro 1 o 2 giorni. Nei bambini, la reazione avversa da farmaco riportata con maggiore frequenza è stata il vomito.

Effetti indesiderati (Oseltamivir) Infezioni ed infestazioni Comuni: Bronchite, Bronchite acuta, Infezioni del tratto respiratorio superiore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: Tosse, Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto comuni: Nausea Comuni: Vomito, Dolori addominali, Diarrea, Dispepsia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: Dermatite, Rash cutaneo, Orticaria, Eczema Patologie sistemiche Comuni: Capogiro, Stanchezza, Dolore Disturbi psichiatrici Non comuni: Allucinazioni Patologie del sistema nervoso Molto comuni: Cefalea Comuni: Insonnia Non comuni: Convulsioni Patologie dell’orecchio e del labirinto Comuni: Vertigini molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, < 1/1000), molto raro (<1/10.000).

Sovradosaggio Zanamivir Oseltamivir Un sovradosaggio accidentale è improbabile a causa delle limitazioni fisiche imposte dalla somministrazione inalatoria, e della scarsa biodisponibilità orale (2-3%) di zanamivir. Sono state somministrate per inalazione orale (mediante un nebulizzatore) dosi fino a 64 mg/die (circa 3 volte la dose massima giornaliera raccomandata) senza che si siano manifestati effetti avversi. Inoltre, l’esposizione sistemica mediante somministrazione endovenosa fino a 1.200 mg/die per 5 giorni, non ha mostrato effetti avversi. Oseltamivir Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Tuttavia, le manifestazioni prevedibili di sovradosaggio acuto sarebbero nausea, con o senza vomito, e vertigini. I pazienti devono interrompere il trattamento in caso di sovradosaggio. Non si conosce un antidoto specifico.

FARMACOCINETICA (Zanamivir) Assorbimento Biodisponibilità totale del farmaco è bassa [la media (min-max) è del 2% (1%-5%)]. Circa 10-20% della dose è assorbita a livello sistemico con un picco della concentrazione sierica entro 1-2 ore.

FARMACOCINETICA (Zanamivir) Distribuzione Dopo inalazione orale, si deposita in maniera estesa ad alte concentrazioni nel tratto respiratorio portando in questo modo il farmaco nel sito dell’infezione dell’influenza. L’alta concentrazione nel tratto respiratorio provoca una rapida inibizione della neuroaminidasi virale. Il maggior sito diretto di deposizione è quello orofaringeo (media 78%) da dove zanamivir viene rapidamente eliminato verso il tratto gastrointestinale.

FARMACOCINETICA (Zanamivir) Metabolismo È stato dimostrato che zanamivir viene escreto a livello renale come farmaco immodificato e non viene metabolizzato. Studi in vitro hanno dimostrato che zanamivir non induce l’attività di una serie di isoenzimi substrati per il citocromo P450 (CYP1A/2, A6, 2C9, 2C18, 2D6; 2E1, 3A4) nei microsomi epatici umani e non induce l’espressione del citocromo P450 nei ratti, suggerendo che siano improbabili interazione a livello metabolico con altri farmaci in vivo.

FARMACOCINETICA (Zanamivir) Eliminazione L’emivita sierica in seguito a somministrazione per inalazione orale, è compresa in un intervallo tra 2,6 e 5,05 ore. Viene interamente escreto immodificato nelle urine. L’eliminazione renale viene completata entro 24 ore.

FARMACOCINETICA (Oseltamivir) Assorbimento È immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale di oseltamivir fosfato (pro-farmaco) ed è in gran parte convertito in metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) principalmente dalle esterasi epatiche. Almeno il 75 % della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo.

FARMACOCINETICA (Oseltamivir) Distribuzione Allo stato stazionario il volume medio di distribuzione dell'oseltamivir carbossilato nell’uomo è di circa 23 litri, un volume equivalente al liquido corporeo extracellulare. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, l'oseltamivir carbossilato si distribuisce a tutti i siti in cui diffonde il virus dell’influenza. Il legame di oseltamivir carbossilato con le proteine plasmatiche umane è trascurabile (circa 3 %).

FARMACOCINETICA (Oseltamivir) Metabolismo Oseltamivir è ampiamente convertito a oseltamivir carbossilato dalle esterasi presenti principalmente nel fegato. Studi in vitro hanno dimostrato che né oseltamivir né il metabolita attivo agiscono come substrato o come inibitore delle principali isoforme del citocromo P450.

FARMACOCINETICA (Oseltamivir) Eliminazione L’oseltamivir assorbito è eliminato principalmente (> 90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato. Esso non viene ulteriormente metabolizzato ed è eliminato nelle urine.

Il CPR ha approvato la modulistica necessaria per la richiesta degli antivirali AL RESPONSABILE UNITA' OPERATIVA DI FARMACIA S E D E RICHIESTA MOTIVATA / PERSONALIZZATA PER ANTIVIRALI ATTIVI vs INFLUENZA A/H1N1 UNITA' OPERATIVA: ................................................................................(Cod.................……....) Si richiede un trattamento (una confezione) di:  TAMIFLU 75 MG 10 CPR  RELENZA 5 MH 20 DOSI ................................................. .............. NOME E COGNOME DEL PAZIENTE ETA’ MOTIVAZIONE CLINICA DELLA RICHEISTA:  accertata presenza del virus e persistenza di sintomatologia  conviventi a stretto contatto con soggetti con diagnosi positiva al virus in condizioni di rischio elevato  casi sospetti o probabili che manifestano ipossia, shock settico, alterazioni del sensorio  casi sospetti o probabili per donne in gravidanza/allattamento  casi sospetti o probabili in pazienti con asma in trattamento  casi sospetti o probabili in soggetti obesi con BMI maggiore di 30  bambini che frequentano la scuola o i centri diurni ad elevato rischio di sviluppare complicanze, che abbiano avuto contatti faccia-a-faccia con casi sospetti o probabili  altro (specificare)………………………………………………………………………………………………………. Il medico richiedente dichiara che la presente richiesta è conforme alle indicazioni emanate dalle Autorità Ministeriali e Regionali. IL MEDICO RICHIEDENTE DATA ............................................. ....................................................... (Timbro e firma leggibile)

CONCLUSIONI La profilassi con antivirali è importante nelle primissime fasi della pandemia, per ritardarne la progressione Insieme alla vaccinazione pre-pandemica/pandemica e alle misure di quarantena, la profilassi con antivirali può contribuire a ridurre sostanzialmente il tasso di attacco dell’ondata pandemica È necessaria la razionalizzazione delle risorse disponibili di antivirali Proprio per evitare l’insorgenza di resistenze, è importante controllare l’utilizzo spontaneo e improprio di farmaci antivirali (dosi sub-ottimali – interruzione dei cicli terapeutici).

GRAZIE PER L’ATTENZIONE