“Follow-up” “Gestione percorsi diagnostico-terapeutici nelle donne in situazioni particolari” Luigi Lombardozzi Azienda U.S.L. di Parma Dipartimento Cure Primarie U.O.S.S. Programma di Screening Citologico Parma, 15 dicembre 2008

“Follow-up” P r e m e s s a Nello screening cervicale i problemi che il Ginecologo pratico deve affrontare sono essenzialmente due: i “falsi negativi” citologici le inefficienze del follow-up dei pap-test positivi Al primo di questi problemi è stata dedicata una grande quantità di indagini, osservazioni e attenzioni Il secondo, invece, è assai trascurato

“Follow-up” P r e m e s s a Il follow-up, inteso come sorveglianza attiva e protratta, è l’esito obbligato delle colposcopie negative (“G0”), delle biopsie negative e delle CIN non trattate o trattate con tecniche “conservative” In pratica esso è l’inevitabile approdo di tutte le pazienti con pap-test positivo tranne quelle sottoposte ad isterectomia totale Il follow-up è pertanto elemento s t r u t t u r a l e dello screening cervicale

Follow-up P r e m e s s a Siccome il follow-up di un pap-test positivo si basa su protocolli complessi e variabili, la frequenza delle pazienti che non vi aderiscono non ha una definizione standard La frequenza delle pazienti che non si presentano all’esame colposcopico iniziale può comunque raggiungere livelli sostanziali In realtà neppure questa definizione è costante perché può cambiare l’intervallo concesso alla paziente per presentarsi, cioè il ritardo che si considera ammissibile

Follow-up P r e m e s s a Per esempio il “G.I.S.Ci.” raccomanda che almeno il 90% delle donne positive si presenti entro 4 mesi Non sorprende che vi siano Ricercatori che stimano il tasso di adesione a 3 mesi, 6 mesi ed 8 mesi né che vi siano programmi che non fissano alcun intervallo massimo per presentarsi all’esame colposcopico Indipendentemente da questo intervallo, l’esecuzione della colposcopia segna solo l’ingresso nel follow-up Purtroppo, pochi studi hanno valutato gli eventi successivi all’esame iniziale

Follow-up P r e m e s s a Il sito web del “G.I.S.Ci.” offre i risultati di una vasta survey dei programmi organizzati italiani condotta nel 2001 La mediana dei tassi di perdita al follow-up per diagnosi ≥ ASCUS è del 12% Francia: 2-10% Danimarca: 7% (6 mesi) Olanda: 7-18% Stati Uniti: 18% (per ca.) e 28% (per SIL-BG) Gran Bretagna: dati non disponibili

Follow-up P r e m e s s a L’adesione al follow-up è influenzata sfavorevolmente anche da alcuni fattori che sono al tempo stesso importanti fattori di rischio per la forma invasiva: fattori etnici status socio-economico positività per HIV adolescenza fattori psicologici e atteggiamenti sanitari ansia, preoccupazione, paura, perdita fertilità, incomprensione del risultato del pap-test fattori amministrativi gestione inadeguata (es. G.B.) altri fattori stato civile sesso ed età del colposcopista gravidanza “migrazione” medica delle pazienti

“Follow-up” P r e m e s s a Nella stesura del protocollo si è inteso considerare positivamente la variabilità fisiologica che esiste fra i vari programmi di screening aziendali, lasciando più possibilità diagnostico-terapeutiche laddove le evidenze non indicano differenze significative sui risultati Si vuole comunque qui ricordare che la letteratura corrente segnala che la mancata adesione delle pazienti ai percorsi di follow-up rappresenta, forse, la principale causa di insuccesso di un programma di screening

Sinossi grafica dell’attuale T.B.S. (2001)

Il follow-up “protocollare” Trattamento della CIN1 Il trattamento della CIN1, con colposcopia conclusiva, è considerato poco appropriato per l’alta probabilità di regressione spontanea Qualora sia eseguito si effettuerà almeno un controllo citologico dopo 6 mesi e, se negativo, la paziente rientra nel programma triennale La CIN1 non trattata eseguirà un controllo citologico a 6 mesi e a 12 mesi e, se ancora negativo, rientra nel programma triennale

Il follow-up “protocollare” Il trattamento della CIN2+ Prevede il follow-up con esame citologico e colposcopico ogni 6 mesi per 2 anni, al termine dei quali è previsto il rientro nel programma triennale Il Centro Colposcopico di riferimento può ritenere opportuno suggerire un controllo citologico annuale per altri 3 anni Dal punto di vista clinico, il professionista che ha eseguito il trattamento potrà decidere, a seconda del caso, l’esecuzione di un controllo anche dopo 3 mesi Non è consigliabile eseguire un pap-test prima dei 3 mesi Dopo il trattamento escissionale se l’esame sul frammento conico risulterà con margini interessati la paziente sarà sottoposta a regolare follow-up e solo nel caso in cui gli esami cito/colpo/istologici risulteranno positivi sarà eseguito un nuovo trattamento, possibilmente conservativo

Il follow-up “protocollare” L’opzione alternativa del test HPV (specie in caso di persistenza post-trattamento) Dopo valutazione delle evidenze scientifiche e delle raccomandazioni ministeriali è opportuno introdurre - come opzione alternativa alla precedente modalità di follow-up delle CIN2+ - l’esecuzione dell’HPV-test associato al controllo citologico La colposcopia in questa modalità di f.u. non sembra aggiungere nulla al controllo oncologico ma appare opportuna per la gestione clinica del caso (ad esempio: esiti, stenosi, compliance) Si prevede un primo controllo a 6 mesi: se citologia e HPV-test negativi > ripetere dopo 12 mesi Se uno degli esami risulta positivo la paziente resta in f.u. al 2° livello: in particolare se il test HPV è positivo e la citologia negativa si mantiene il controllo dopo 6 mesi (interpretando la positività come rallentata “clearance” del virus in assenza di lesione) La citologia positiva ovviamente richiede sempre una valutazione colposcopica approfondita Al termine dei 18 mesi se viene confermata la negatività di tutti i test la paziente rientra nel programma triennale

Il follow-up “protocollare” A.G.C. (“Cellule Ghiandolari Atipiche”) La paziente con AGC, risultata negativa all’approfondimento, si ricontrolla con cito/colposcopia entro 6 mesi Se ancora negativa si ripete dopo 6 mesi Se ancora negativa rientra nel programma triennale In caso di colposcopia negativa ma con citologia ancora positiva è indicato un trattamento escissionale diagnostico Per le AGC endometriali risultate negative alla prima valutazione si seguiranno protocolli relativi all’iter diagnostico della patologia endometriale

Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-up Diagnosi citologica ASC-US: opzioni di trattamento

Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-up Diagnosi citologica: ASC-US, ASC-US/HPV+, SIL-BG # considerare nella scelta la visibilità della GSC ** eventuale colposcopia @ eventuale HPV-test

Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-up Diagnosi citologica: ASC-H, SIL-AG, Carcinoma # considerare nella scelta la visibilità della GSC ** eventuale colposcopia

Protocolli diagnostico-terapeutici e di follow-up Diagnosi citologica: AGC o adenocarcinoma Per AGC endometriale con esito negativo seguire i protocolli di controllo per endometrio

Gestione dei percorsi diagnostico-terapeutici nelle donne in situazioni particolari Donna con carcinoma microinvasivo Donna con adenocarcinoma cervicale in situ (A.I.S.) V.A.I.N. Donna in gravidanza Donna HPV+ con pap-test anormale

Donna con carcinoma microinvasivo IA1 – IA2 Nel caso di diagnosi sul cono di stadio IA1, con margini liberi, in paziente desiderosa di prole e che accettino consapevolmente il f.u., si deve ritenere la conizzazione come trattamento definitivo In alternativa può essere consigliata l’isterectomia semplice In tutti gli altri casi (peri-menopausa, menopausa, assenza di desiderio di prole) può essere indicata l’isterctomia anche allo stadio IA1 L’interessamento degli spazi linfo-vascolari non cambia lo stadio ma va segnalato Per quanto riguarda l’approccio terapeutico allo stadio IA2 non sono ancora stati definiti indirizzi standardizzati I dati più recenti sembrano indicare che l’approccio più corretto sarebbe l’isterectomia con linfoadenectomia pelvica In questi casi l’isterectomia radicale viene considerata come “sovratrattamento”

Donna con adenocarcinoma cervicale in situ (A.I.S.) Per questo tipo di lesione sussistono problematiche inerenti la diagnosi e la possibilità di recidive: la prevalenza di lesioni satelliti e multifocali è di circa il 15% In caso diagnosi istologica di A.I.S. la conizzazione con margini liberi può risultare l’intervento definitivo, in particolare se la paziente è giovane e desiderosa di prole In caso di margini interessati andrà eseguia una seconda conizzazione L’intervento escissionale deve comprendere gli sfondati ghiandolari (“cilindrizzazione”) Il f.u deve prevedere un controllo citologico e colposcopico ogni 6 mesi per 2 anni E’ poi consigliabile un controllo citologico annuale per altri 3 anni Alle pazienti in peri/post-menopausa occorre dare un’adeguata informazione sulle problematiche sopra citate in quanto potrebbe essere fatta la scelta terapeutica dell’isterectomia

V.A.I.N. Nel caso di VAIN 1 è possibile un controllo senza trattamento per l’alta percentuale di remissione spontanea In caso di VAIN 2-3 è consigliabile il trattamento distruttivo o escissionale, disponendo sempre e comunque di un esame istologico rappresentativo della lesione La recidiva delle VAIN 2-3 è elevata In relazione all’età della paziente e alla storia clinica è possibile un trattamento escissionale con laser CO2 radiofrequenza bisturi colpectomia In alcuni casi si può giungere ad un trattamento radioterapico

Donna HIV+ con pap-test anormale In queste pazienti viene riportata in letteratura una prevalenza di SIL dal 20 al 60% Nel 1993 il cervicocarcinoma è stato incluso nel sistema di classificazione CDC come patologia che definisce lo stato di AIDS Il miglioramento dell’aspettativa di vita in queste pazienti potrebbe portare in futuro ad un aumento significativo di tale patologia Recenti studi peraltro hanno evidenziato come circa la metà dei cervicocarcinomi viene diagnosticata più di 10 anni dopo la sierodiagnosi Il tasso di recidiva, dopo trattamento è molto elevato (fino al 60%) In conclusione la gestione di queste pazienti deve essere modulata: sulla situazione immunitaria (ogni 12 mesi se immunocompetente, 6 mesi se immunodepressa sulla viremia sulle condizioni cliniche generali sulla terapia anti-retrovirale assunta sulla sua adesione al follow-up (si propone esame cito/colposcopico semestrale)

Donna in gravidanza “GAZZETTA DI PARMA” - Sabato 13 dicembre 2008

Donna in gravidanza Non è improbabile riscontrare un pap-test anormale in gravidanza dato l’aumento dell’età media delle donne gravide e la diminuzione dell’età di insorgenza di una displasia cervicale La gestione segue gli stessi principi della condizione non gravidica, tenendo conto di alcune differenze per ciò che riguarda la diagnosi e la terapia Molti studi segnalano un’alta percentuale di regressione delle anomalie citologiche ed istologiche in fase puerperale Il loro decorso comunque non è peggiorato dallo stato gravidico

Donna in gravidanza D i a g n o s i Ogni paziente gravida con pap-test anormale deve essere sottoposta a colposcopia e biopsia mirata se la colposcopia è “G1+” Il canale cervicale può essere sondato con il cytobrush mentre è controindicato il courettage Dopo la 12ª settimana la maggior parte delle GSC si evertono e risultano pertanto visibili I rischi di sanguinamento prolungato da b.m.s. sono maggiori, ma si tratta sempre di un evento ben controllabile Sono descritti maggiori rischi di “falsi negativi” se la biopsia è unica e non multipla L’indicazione alla conizzazione diagnostica è giustifica soltanto al fine di escludere la presenza di un carcinoma invasivo e va riservata in caso di: b.m.s. con esito di microinvasione sospetto di carcinoma e/o adenocarcinoma E’ comunque consigliabile effettuarla all’inizio del 2° trimestre poiché la maggiore visibilità della GSC permette di ridurre l’aggressione al tessuto sano

Donna in gravidanza T e r a p i a Si consiglia di posticipare la terapia della displasia cervicale di ogni grado a 6-12 settimane dal parto dopo una rivalutazione cito-colposcopica e di tenere sotto controllo la lesione durante la gravidanza con esame cito-colposcopico almeno ogni trimestre La gestione del carcinoma invasivo verrà effettuata in ambiente oncologico appropriato tenendo conto dei desideri della paziente, dell’epoca gestazionale, del tipo e dello stadio della malattia

Gestione del pap-test anormale in gravidanza