Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Clinica Ostetrica e Ginecologica 00177 Ipertensione in gravidanza Gianluigi Pilu Gianluigi.pilu@unibo.it

Ipertensione in gravidanza 10% di tutte le gravidanze Causa maggiore di morte/ morbilità per madre e feto Peculiare specie umana (primati)

Fattori di rischio per ipertensione in gravidanza Fattori genetici Familiarità Precedenti ostetrici Fattori predisponenti all’ipertensione Malattie sistemiche, immunitarie, renali, obesità, trombofilia, altre Fattori ostetrici Gemelli, mola vescicolare, idrope fetale

Classificazione ipertensione in gravidanza Ipertensione cronica (pre-esistente) Ipertensione gestazionale non proteinurica Ipertensione gestazionale proteinurica (pre-eclampsia) Lieve Severa Eclampsia

Definizioni Ipertensione in gravidanza: Proteinuria Edemi: Sistolica > 140 mmHg, diastolica > 90 mmHg V tono di Korotkoff – scomparsa del suono almeno due misurazioni a distanza di 1-6 ore Proteinuria Fisiologica proteinuria in gravidanza patologica se: > 300 mg/24 ore oppure > 100 mg/L o ++ in due esami indipendenti Edemi: Non rilevanti per la diagnosi della malattia (80% delle gravide ha edemi declivi improntabili, non facile la quantificazione)

Ipertensione in gravidanza: categorie cliniche e definizioni Ipertensione cronica vs gestazionale: > 140/90 prima della gravidanza o prima di 20 settimane (eccezione per mola vescicolare) senza proteinuria Pre-eclampsia: > 140/90 + proteinuria > 300 mg/24 ore Eclampsia: convulsioni

Il termine gestosi è stato abbandonato E = edemi P = proteinuria H = ipertensione

Frequente e rapida evolutività IPERTENSIONE CRONICA/ GESTAZIONALE NON PROTEINURICA PRE-ECLAMPSIA LIEVE PRE-ECLAMPSIA SEVERA ECLAMPSIA

Eziologie proposte per la pre-eclampsia Predisposizione genetica Fattori immunitari Squilibrio trombossano/prostaciclina Alterata invasione trofoblastica Squilibrio sistema renina-angiotensina-aldosterone

Invasione trofoblastica arterie sottoplacentari (spirali) PRE-ECLAMPSIA Invasione trofoblasto ridotta, occlusione da coaguli/ateromatosi decidua trofoblasto miometrio Invasione trofoblastica arterie spirali

Invasione trofoblastica delle arterie spirali Pre-gravidanza Gravidanza

Invasione trofoblastica delle arterie sottoplacentari Avviene in due ondate La prima all’inizio della gravidanza La seconda tra 14 e 16 setimane La pre-eclampsia è probabilmente legata ad una inadeguata seconda invasione (la seconda invasione è presente soltanto nella specie umana e in alcuni primati)

Pre-eclampsia e parità Pre-eclampsia soprattutto nelle primigravide Rara nelle multipare con gravidanze precedenti normali Non è una malattia delle primigravide ma dipende dal partner Una multipara con un nuovo partner ha la stessa probabilità di pre-eclampsia di una primigravida

Alterata invasione/trombosi arterie sottoplacentari e pre-eclampsia Riduzione portata ematica alla placenta Restrizione di crescita fetale/ Immissione in circolo di sostanze vasoattive

Fisiopatologia della pre-eclampsia Higghins e Brenneccke, 1988 Suscettibilità genetica Inadeguata invasione trofoblastica Ischemia placentare Danno alle cellule endoteliali Vasocostrizione + attivazione piastrinica Alterazioni dell’emostasi Sindrome clinica pre-eclamptica

Pre-eclampsia: fisiopatologia Vasocostrizione generalizzata Lesioni vascolari periferiche Reni Fegato Polmoni Cervello Letto utero-placentare SINDROME MULTISISTEMICA

Pre-eclampsia Fisiopatologia della compromissione renale Vasocostrizione generalizzata Danno alla membrana glomerulare (endoteliosi dei capillari glomerulari) Diminuzione della filtrazione glomerulare (oliguria) Aumentata permeabilità alle proteine (proteinuria)

Eziopatogenesi della pre-eclampsia Ignota, molte ipotesi Una malattia di circoli viziosi Insufficiente invasione trofoblastica/ ipoplasia e trombosi dei vasi sottoplacentari Diffusa vasocostrizione e danno glomerulare dominano il quadro clinico materno, l’insufficienza placentare quello fetale Vasocostrizione e proteinuria provocano un quadro peculiare di ipertensione ipovolemica

Conseguenze catastrofiche della ipertensione gestazionale e pre-eclampsia in particolare Emorragia cerebrale Coagulopatia da consumo Insufficienza renale Edema polmonare Distacco di placenta

Gestione clinica della ipertensione gestazionale e pre-eclampsia in particolare Le manifestazioni patologiche della malattia possono al massimo essere attenuate/ritardate dalla terapia medica Il momento cruciale resta la decisione sul momento in cui espletare il parto (timing)

Rischio fetale (prematurità) Il trattamento definitivo della ipertensione gestazionale è l’espletamento del parto Rischio fetale (prematurità) Rischio materno

Ipertensione in gravidanza: categorie cliniche e definizioni Ipertensione cronica vs gestazionale: > 140/90 prima della gravidanza o prima di 20 settimane (eccezione per mola vescicolare) senza proteinuria Pre-eclampsia: > 140/90 + proteinuria > 300 mg/24 ore Eclampsia: convulsioni

Pre-eclampsia Lieve Severa: PA sis > 160 mmHg dia > 110 mmHg (2 misurazioni a distanza di 1 ora) Oliguria (< 500 ml/24 ore) Proteinuria > 5 g/24 ore Ipertransaminasemia Cefalea, disturbi visivi, dolore epigastrico Piastrinopenia < 100.000 /uL Sindrome HELLP

“HELLP Syndrome” Hemolisys ELevated liver enzymes Low Platelets Iperbilirubinemia Aumento LDH ELevated liver enzymes Aumento delle transaminasi Low Platelets Piastrinopenia ( < 100.000 \nl)

HELLP Syndrome 2-12 % delle pre-eclamptiche Epigastralgia, dolore al quadrante addominale superiore destro, vomito Insorge prima del parto (70%) e fino a 7 giorni dopo (30%) Insorgenza subdola (ipertensione assente nel 20% dei casi) If you have HELLP syndrome cry for help

Eclampsia Comparsa di convulsioni per ischemia cerebrale in un quadro di pre-eclampsia severa (75%) o moderata (25%). Si sviluppa: 25% prima del parto 50% durante il parto 25% dopo il parto

‘Timing’ del parto nelle gravidanze complicate da ipertensione gestazionale Raggiunta la maturità fetale il parto va espletato (vaginale vs taglio cesareo) Stabilizzare la paziente prima, durante e nei giorni successivi al parto Prima della maturità fetale si può tentare, anche in funzione della gravità del quadro materno, di proseguire la gravidanza Dal momento che le complicazioni non sono sempre facilmente prevedibili, esiste un margine di rischio Pre-eclampsia nel secondo trimestre può giustificare una interruzione volontaria di gravidanza

Pre-eclampsia severa/ eclampsia Pre-eclampsia lieve Ipertensione cronica/ gestazionale non proteinurica

Controllo delle pazienti con ipertensione in gravidanza Ospedalizzazione vs controlli ambulatoriali Ospedalizzare preferibilmente pre-eclampsia anche lieve, sempre severa e HELLP Controlli materni pre-eclampsia: PA > 4/giorno, bilancio idrico, esami ematobiochimici frequenti Controlli fetali: Crescita (ecografia) e benessere (ecografia, cardiotocografia) Valutare la opportunità di indurre la maturità fetale con steroidi

Stabilizzare le pazienti ipertese a ridosso del parto o in caso di condotta d’attesa Terapia anti-ipertensiva Terapia anti-convulsivante Terapia dell’attacco eclamptico Terapia della HELLP syndrome

Terapia anti-ipertensiva in gravidanza Indicata sa PA > 150/100, incerto il vantaggio per valori inferiori Alcuni anti-ipertensivi sono controindicati in gravidanza Diuretici (ipertensione ipovolemica) ACE-inibitori (associati a morte endouterina) Relativamente controindicati: beta-bloccanti (ritardo di crescita, depressione neonatale)

Anti-ipertensivi comunemente usati per il trattamento della ipertensione in gravidanza Alfa-metilldopa (molto blando, lungo tempo per raggiungere livello efficace) Calcio-antagonisti (nifedipina soprattutto) Clonidina (solo per via parenterale) Beta-bloccanti (labetalolo, sia parenterale che orale)

Schema standard Ipertensione cronica/gestazionale non proteinurica Alfa-metildopa, nifedipina Pre-eclampsia con ipertensione non severa Calcio-antagnisti, (labetalolo) Ipertensione severa (> 160/110) (nifedipina), labetalolo, clonidina

Terapia anti-convulsivante Le pazienti con pre-eclampsia severa hanno rischio elevato di eclampsia (convulsioni secondarie a ischemia/edema cerebrale) Il farmaco di scelta è il solfato di magnesio (potente vasodilatatore) riduce il rischio del 50% Va somministrato con estrema cautela per gravi possibili effetti collaterali (arresto respiratorio)

Schema di profilassi con MgSO4 della eclampsia materna carico: 4 gr/15 minuti Mantenimento: 1gr/ora Magnesiemia ogni 24 ore: Range terapeutico 4-6mmol/L Scomparsa riflessi patellari: 10 mmol/L Livello tossico: 15 mmol/L Controllare riflessi patellari, magnesiemia, non somministrare calcio-antagonisti Antidoto: calcio-gluconato

Terapia dell’attacco eclamptico Prevenire lesioni della lingua Assicurare acceso endovenoso Benzodiazepine e solfato di magnesio Stabilizzata la paziente, procedere all’espletamento del parto

Terapia della sindrome HELLP Terapia della pre-eclampsia + Steroidi Desametazone 10 mg *2 fino a remissione

Screening pre-eclampsia Anamnesi Misurazione PA e controllo esame urine (1/mese) in gravidanza (pazienti con fattori di rischio, nullipare e pazienti con nuovo partner a rischio maggiore) ? Doppler arterie uterine nel secondo trimestre

Doppler: analisi spettrale Basse resistenze diastole Alte resistenze diastole

Metodologia del Doppler uterino: campionamento dei vasi

Velocimetria Doppler delle arterie uterine nelle gravidanze normali e con pre-eclampsia Gravidanza normale bassa pulsatilità Pre-eclampsia alta pulsatilità ‘incisura’ all’inizio della diastole

Screening della pre-eclampsia mediante Doppler uterino? Onde normali riducono il rischio di pre-eclampsia/ restrizione di crescita fetale e escludono virtualmente un caso ‘ grave’ Onde anormali comportano un rischio aumentato di pre-eclampsia/IUGR La combinazione con fattori biochimici aumenta la capacità predittiva ?controlli più ravvicinati ?prevenzione (farmaci antiaggreganti?)

Terapia e screening della ipertensione in gravidanza Controllo PA ad ogni visita ostetrica Diagnosi e inquadramento Monitoraggio e scelta del momento per l’espletamento del parto Stabilizzazione condizioni generali fino al post-partum (anti-ipertensivi, anti-convulsivanti, steroidi per HELLP) ?Screening con Doppler delle arterie uterine