Eziologia 1

Eziologia 2

Eziologia 3

Eziopatogenesi dell’ipertensione essenziale Determinanti della pressioen arteriosa P = Q x R P = pressione arteriosa Q = flusso ematico R = resistenze periferiche Gittata cardiaca Resistenze periferiche Volume ematico

Factors regulating normal blood pressure Factor Examples Cardiac output Blood volume Sodium Mineralocorticoid hormones eg aldosterone Cardiac factors Heart rate Contractility Peripheral Endocrine resistance – Vasoconstrictors Angiotensin II Catecholamines, eg adrenaline Thromboxane Leukotrienes – Vasodilators Prostaglandins Kinins, eg bradykinin Neural – Vasocontrictors a-Adrenergic – Vasodilators ß-Adrenergic Local Autoregulation Ionic (eg pH, hypoxia) Cotran et al (1989) 1

Meccanismi di regolazione della PA Rapidi (agiscono entro secondi o minuti) Riflessi attivati dai barocettori Riflessi attivati dai chemocettori Riflessi attivati dall’ischemia del SNC Intermedi (agiscono entro minuti oppure ore) Sistema renina-angiotensina Vasopressina “Stress-relaxation mechanism Redistribuzione dei liquidi fra compartimento plasmatico ed interstiziale A lungo termine (agiscono entro giorni) Regolazione renale dell’escrezione di sodio e di acqua e suoi sistemi di regolazione

Mechanisms in the control of arterial blood pressure Maximum feedback gain at optimal pressure Baroreceptors 11 10 Chemoreceptors 9 8 Stress relaxation 7 6 Renin-angiotension vasoconstriction 5 Acute change in pressure 4 Aldosterone 3 2 Renal-blood volume pressure control 1 ¥ 15 30 30 1 2 4 8 16 32 1 2 4 8 16 1 2 4 8 16 Seconds Minutes Hours Days Time after sudden change in pressure Guyton (1986) 1

Resistenze periferiche e fattori di regolazione

Eziopatogenesi dell’ipertensione essenziale PROBLEMATICHE Per quanto l’ipotesi che un singolo meccanismo sia responsabile della sequenza di alterazioni che portano all’ipertensione sia attraente, può darsi che tale singolo meccanismo non esista: il concetto di “mosaico” dalle molte sfaccettature introdotto da Page è probabilmente puù appropriato. La pressione arteriosa è il prodotto terminale misurabile di una serie straordinariamente complessa di fattori, che comprendono quelli che regolano il calibro dei vasi e la loro risposta agli stimoli, quelli che controllano il volume del compartimento plasmatico ed interstiziale e quelli che controllano la gittata cardiaca. Nessuno fra questi fattori è indipendente: essi interagiscono l’uno con l’altro e rispondono alle variazioni della pressione …….. Pochi fattori fra quelli che intervengono nella regolazione dell’omeostasi cardiovascolare sono “normali” nell’iperteso: in effetti, la condizione di “normalità” deve essere spiegata, poiché implica una risposta alterata all’aumento della pressione.

Sottogruppi nell’ipertensione essenziale sodio-sensibili (60% circa degli ipertesi) sodio-resistenti a bassa renina (20% - avrebbero un’ipersensibilità surre-nalica all’AII e non sopprimono l’aldosterone in risposta ad un introito di sodio elevato; sono sodio-sensibili) non-modulatori (25-30%, sodio-resistenti - non presentano il normale incremento dell’aldosterone in risposta ad un basso introito di sodio, forse per una una scarsa sensibilità del sistema RAA al sodio. Il fenomeno si associerebbe al polimorfismo del gene dell’angiotensi-nogeno ed è corretto dagli ACE-inibitori) ad alta renina (15% - alcuni sono non-modulatori, in altri l’ipertensione non è corretta dagli AII antagonisti, forse per una iperattività primaria del SNS, con attivazione secondaria del sistema RAA)

ipertensione essenziale: fattori eziopatogenetici Iperattività del sistema nervoso simpatico Iperproduzione di un fattore ad attività sodio-ritentiva Elevato introito di sodio Basso introito di potassio e/o calcio Secrezione di renina elevata o "inappropriata" Ridotta produzione di sostanza ad attività vasodilatante (PGs, NO) Alterazioni congenite dei vasi di resistenza Diabete mellito Obesità - Insulinoresistenza Iperproduzione/iperattività di fattori di crescita vascolare Alterazioni del trasporto ionico a livello delle membrane cellulari

Ipertensione essenziale: meccanismi patogenetici ritenuti prevalenti

SNS

sistema RAA

Ipertensione sperimentale indotta dall’angiotensina II

Iperaldosteronismo primario

Ipertensione e rene

Ruolo del rene - evidenze

Ipotesi:ischemia renale cronica quale causa acquisita di ipertensione. NEJM 2002

Canale distale del sodio 1) Malattia di Liddle 2) Polimorfismo T594M 3) Altre mutazioni Il polimerfismo T594M sarebbe responsabile di molti casi di iper- tensione sodio- sensibile degli Afroamericani

Ipertensione Essenziale POSSIBILI FATTORI EZIOPATOGENETICI Fattori genetici (ereditarietà poligenica) Fattori ambientali “ipertensivanti”

Genetic determinants are important in the development of hypertension Genetic determinants are important in the development of hypertension. There is a high correlation coefficient for hypertension in monozygotic (MZ) twins and a lower correlation between dizygotic (DZ) twins and between parents and offspring

Fattori genetici 1 Genetic factors have long been assumed to be important in the genesis of hypertension. Data supporting this view can be found in animal studies as well as in population studies in humans. One approach has been to assess the correlation of blood pressure in families (familial aggregation). From these studies, the minimum size of the genetic factor can be expressed by a correlation coefficient of approximately 0.2. However, the variation in the size of the genetic factor in different studies reemphasizes the probably heterogeneous nature of the essential hypertensive population. In addition, most studies support the concept that the inheritance is probably multifactorial or that a number of different genetic defects each have an elevated blood pressure as one of their phenotypic expressions.

Fattori genetici 2 Finally, both monogenic defects (e.g., glucocorticoid-remediable aldosteronism and Liddle's syndrome) and susceptibility genes (e.g., the angiotensinogen and adducin genes) have now been reported which have as one of their consequences an increased arterial pressure. Most studies of likely genes have failed to document linkage or consistent association with hypertension. However, uncertainty exists as to the validity of these negative conclusions. A positive relationship between hypertension and a gene could be obscured by the high probability of a false-negative result because of the heterogeneity of the hypertensive population. Thus, intermediate phenotypes in the hypertensive population need to be identified to differentiate patients into more homogeneous subgroups; the role of a specific candidate gene can then be more readily assessed.

Eziopatogenesi dell’ipertensione essenziale RUOLO DEI FATTORI AMBIENTALI

I fattori ambientali “ipertensivanti” trasformano il normoteso in iperteso oppure aggravano l’iperten- sione nel soggetto geneticamente predisposto ad essere iperteso

Fattori ambientali “ipertensivanti” Obesità Insulinoresistenza Eccessiva assunzione di alcool Eccessiva assunzioen di sodio Invecchiamento Vita sedentaria Stress Basso apporto di potassio Basso apporto di calcio NB – notare il loro ruolo quali fattori di rischio cardiovascolare!

Obesità ed ipertensione   Dati epidemiologico-clinici 1. stretta correlazione fra BMI e pressione arteriosa 2. un incremento del peso corporeo del 10% si associa ad un aumento della PA di circa 6 mmHg Patogenesi 1. aumento della gittata cardiaca 2. IPERINSULINEMIA - INSULINORESISTENZA 3. Aumento delle resistenze periferiche - iperattività del sistema nervoso simpatico - aumento dell’effetto pressorio della noradrenalina - resistenza vascolare all’effetto vasodilatante dell’insulina - ipertrofia-rimodellamento dei vasi (iperproduzione di fattori di crescita) - dislipidemia-riduzione della vasodilatazione endotelio-dipendente 4. Ritenzione idrosodica (sodio-sensibilità) - aumento del riassorbimento di sodio - aumento della sensibilità del tubulo renale e della midollare del surrene all’AII - iperfiltrazione

Obesità viscerale, ipertensione e rischio cardiovascolare

Insulinoresistenza - Iperinsulinemia Riduzione dell’escrezione renale del sodio Attivazione del sistema nervoso simpatico Effetto eutrofico sulla muscolatura liscia delle pareti vasali, che tende ad ipertrofizzarsi Alterazione del trasporto ionico a livello delle membrane cellulari, con conseguente aumento del calcio intracellulare Espressione dello stato di “non nodulatore”, che sarebbe il vero responsabile dell’ipertensione

Alcool ed ipertensione   Abuso di alcool: Insulinoresistenza Ipercorticosurrenalismo Attivazione del sistema nervoso simpatico Alterazione delle membrane cellulari con aumento della concentrazione intracellulare di calcio   Riduzione dei livelli di LDL ed aumento della sensibilità all’insulina (?) nei soggetti che fanno uso moderato di alcool

Ipertensione monogenica I

Ipertensione monogenica II

Deficienza di 11-β-idrossisteroido- deidrogenasi