UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO Cattedra di Neuropsichiatria infantile A.O. SAN PAOLO Centro per la Cura e lo Studio dell’Autismo e dei Disturbi Generalizzati dello Sviluppo Clinica, neuropsicologia ed approcci di terapia a confronto nel disturbo pervasivo dello sviluppo CARLO LENTI

PRINCIPI DIAGNOSTICI Problemi precoci Confusione con la Schizofrenia Infantile Ruolo dell’esperienza (bambini “selvaggi”) Autismo Infantile precoce (Kanner, 1943) Psicopatia autistica (Asperger, 1944) Personalità atipica (Rank, 1949) Sindrome di Rett (Rett, 1966) Disturbi generalizzati dello sviluppo (APA, 1980)

LEO KANNER: AUTISMO INFANTILE PRECOCE 11 casi Caratteristiche essenziali: Autismo Resistenza al cambiamento Natura congenita Problemi di sviluppo

QUADRI SINDROMICI CLASSIFICATI COME DISTURBI PERVASIVI (GENERALIZZATI) DELLO SVILUPPO SECONDO LE DIFFERENTI CATEGORIE DIAGNOSTICHE ICD 10 DSM IV Autismo Infantile Disturbo Autistico Autismo Atipico Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non altrimenti specificato (PDD-NOS) Sindrome di Rett Disturbo di Rett Altro Disturbo Disintegrativo della Fanciullezza Disturbo Disintegrativo della Fanciullezza Disturbo Iperattivo con Ritardo Mentale Nessuna categoria corrispondente e Movimenti Stereotipi Sindrome di Asperger Disturbo di Asperger Altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo PDD-NOS Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non specificato PDD-NOS

AUTISMO: CONSIDERAZIONI GENERALI Sintomatologia: disturbo nell’interazione sociale, disturbo della comunicazione verbale e non verbale, comportamenti ripetitivi e stereotipi. Frequente comorbidità con altre patologie neurologiche o psichiatriche. Prevalenza mondiale: ca. 10 casi : su 10.000 per il Disturbo Autistico e 27 : 10.000 per i DGS (relativamente costante, maggiore frequenza in alcune aree geografiche ristrette degli USA). Rapporto m : f ca. 2 - 4 : 1

LA FREQUENZA È IN AUMENTO? Un numero di casi maggiore è stato identificato, ma c’è un REALE aumento? Cambiamenti nella diagnosi Diagnosi migliore ad entrambe le estremità dello spettro Crescente consapevolezza del disturbo Implicazioni educative della classificazione Sostituzione diagnostica

AUTISMO: FATTORI EZIOPATOGENETICI Non esiste un marker neurobiologico specifico e quindi l’eziologia e la patogenesi sono a tutt’oggi sconosciute, tuttavia esistono forti indicazioni che l’autismo costituisca un disordine dello sviluppo cerebrale su base biologica. Segnalato un RM nel 70 - 90% dei soggetti con autismo (di cui il 40% ha un ritardo severo). Circa 1/3 dei soggetti con autismo criptogenetico presenta epilessia. Diverse patologie genetiche e non genetiche, congenite e acquisite sono associate all’autismo.

FATTORI EZIOPATOGENETICI Autismo come via finale comune di Patologia del SNC Crisi, segni neurologici sfumati, riflessi, alterazioni EEG Altre condizioni mediche Infettive, cromosomiche, ecc. Associazioni più frequenti: X-fragile e sclerosi tuberosa. Fattori genetici

L’AUTISMO E’ UNA MALATTIA CON FORTE COMPONENTE GENETICA Concordanza in gemelli dizigoti = 4,5% (45 x rischio nella popolazione generale). Concordanza in gemelli monozigoti = 60% (600 x rischio nella popolazione generale). Concordanza in gemelli MZ > 90% per il fenotipo allargato. Forte aumento del rischio da gemelli DZ a gemelli MZ indica “ereditarietà” > 90%.

FATTORI CONGENITI Disturbi neurologici: p.c.i. cytomegalovirus, TSC, emorragie cerebrali, toxoplasmosi, ecc. Ridotta ottimalità pre, peri, neonatale minaccia d’aborto, elevata età materna, farmaci in gravidanza, ecc.

FATTORI GENETICI Sindromi genetiche specificatamente associate all’autismo: PKU, X-fragile, TSC Genetica molecolare: evidenza di linkage per autismo a livello di 1p,2q,3,4p,5p,6q,7q,8,10q,11,12,15q, 16p,17q,18q,19p,19q,22qxp.

L’autismo è una malattia geneticamente complessa Analisi statistiche del decremento del rischio con la diminuzione del grado di parentela sono compatibili con min. 3 max. 20 geni, con interazioni reciproche (epistasi). Due modelli genetici alternativi: 1) mutazioni rare di numerosi geni; 2) polimorfismi comuni di alcuni po- chi geni che interagiscono uno con l’altro (epistasi). Secondo 2), ogni singolo gene contribuisce come fattore di suscettibilità (non mutazioni, bensì varianti geniche presenti anche nella popolazione normale, cfr. allele ApoE4 nella malattia di Alzheimer)

GENI CANDIDATI Associazione tra il gene trasportatore della serotonina (HTT) nella regione 15q 11-13 e autismo. Sembrerebbe associato alla gravità negli ambiti sociale e comunicativo Adenosine deaminasi 2 RELN, gene della relina

Reelin come fattore di vulnerabilità per l’autismo Il gene di Reelin (RELN) è localizzato in 7q22. Svolge un ruolo fondamentale per il posizionamento dei neuroni, durante l’embriogenesi. L’assenza totale di Reelin porta ad alterazioni neuroanatomiche in: corteccia cerebrale, cervelletto, ippocampo, talamo, tronco encefalico, midollo spinale (topo mutante reeler omozigote, rl/rl). Nel cervelletto di topi reeler eterozigoti (rl/+) maschi adulti si osserva perdita progressiva di cellule del Purkinje. Studi recenti mostrano che Reelin è implicata anche nel rimodellamento delle sinapsi (ruolo post-natale)

INTERAZIONI EZIOPATOGENETICHE NEI DGS Predisposizione genetica individuale Fattori ambientali Variabilità fisiologica del neurosviluppo Sesso

FATTORI NEUROLOGICI Sono state riportate alterazioni neurologiche nel 30-50% di diversi studi (ipotonia), ipertonia, movimenti involontari, impaccio, tremori, ecc.) Segni interpretati come disfunzione dei nuclei della base, specie neostriato e strutture collegate al lobo frontale o al sistema limbico. Macrocefalia (12-46%) Ritardo mentale: Q.I. < 70 nel 70-90% di cui il 40% ha Q.I. < 50 Epilessia : circa 1/3 dei pazienti ha crisi specie di tipo parziale con esordio specie in adolescenza

FATTORI IMMUNOLOGICI Aumento di frequenza di autismo nei soggetti con rosolia congenita o influenza (5%). (Deykin e Mc Mahon, 1979) Interazione tra sistema oppioide e immunitario alterata (Scifo et al, 1996) Risposta autoimmune cellula-mediata ad alcuni anticorpi di origine cerebrale (Singh et al, 1993) Cellule positive per anticorpi monoclonali D8/17 (Hollander et al.,1999)

STUDI NEUROPATOLOGICI Molto rari hanno evidenziato: a) aumento di densità e riduzione di dimensioni nel sistema limbico b) perdita di cellule del Purkinye. c) perdita di cellule granulari del neocerebello d) alterazioni di sviluppo del tronco e) megalencefalia

STUDI NEURORADIOLOGICI Ipoplasia cerebellare e riduzione di volume del tronco. Riduzione di amigdala, ippocampo, corpo calloso. Il rallentamento dell’orientamento dell’attenzione sarebbe correlato al grado dell’ ipoplasia cerebellare (Harris et al, 1999) La riduzione dell’esplorazione sarebbe correlata al grado di ipoplasia dei lobuli VI e VII e i movimenti stereotipi sarebbero negativamente correlati con le dimensioni dei lobuli VI e VII e positivamente con quelle del lobo frontale (Pierce e Courchesne, 2001)

RMN FUNZIONALE Il tentativo di giudicare quello che l’altro pensa o sente dall’espressione degli occhi attiva le aree fronto-temporali ma non l’amigdala degli autistici (Baron-Cohen et al, 1999) In un compito di individuazione delle figure nascoste negli autistici si attivano di più le regioni ventrali occipito-temporali diversamente dai normali in cui si attivano le regioni pre-frontali (Ring et al, 1999). Gli autistici si baserebbero di più sul sistema visivo invece che su quello dipendente dalla memoria di lavoro. Gli autistici differiscono dai normali nell’attivazione delle regioni cerebellari mesolimbiche e temporali nell’analisi delle espressioni facciali (Critchley et al, 2000)

RM SPETTROSCOPICA Alterazioni nell’energia cerebrale e nel metabolismo dei fosfolipidi in correlazione con i deficit neuropsicologici e del linguaggio (Minscheu et al, 1993) La riduzione di N-acetilaspartato nelle regioni amigdala- ippocampo di destra ed emisfero cerebellare sinistro potrebbe essere legata ad una ipofunzionalità o immaturità neuronale (Otsulka et al., 1999)

PET Ipoperfusione nei lobi temporali, specie corteccia associativa uditiva (Zilbovicius et al., 2000) e riduzione del metabolismo glicidico nel giro cingolato anteriore e posteriore (Haznedar et al., 2000) Ridotta attivazione nel nucleo dentato destro e nell’area frontale sinistra 46 durante compiti verbali e dominanza emisferica invertita durante la stimolazione uditiva (Muller et al. 1998,1999) Riduzione del consumo di glucosio durante un CPT suggerisce un’ ipo funzionalità neuronale in questo compito (Siegel et., 1995) Anomalie nella Sintesi di serotonina (riduzione della sintesi nella corteccia frontale e nel talamo ed aumento nel nucleo dentato controlaterale (Chugani et al., 1997)

SPECT Riduzione del flusso cerebrale nelle aree latero-temporali e dorso-mediali di pazienti autistici. Tale parametro era più elevato nei lobi temporali e parietali di destra rispetto a quelli di sinistra. Il contrario si osservava nei lobi frontali e occipitali. (Hashimoto et al., 2000)

STUDI BIOCHIMICI Serotonina L’attività serotoninergica è correlata alla temperatura corporea, al dolore, alla percezione sensoriale, al sonno, al comportamento sessuale, alla funzione motoria, neuroendocrina , memoria, apprendimento. Secondo molti studi circa 1/3 dei pazienti ha un un’iperserotoninemia. Si può ipotizzare: 1) aumento dell’uptake o del volume piastrinico, 2) aumento della sintesi, 3) riduzione del catabolismo. Non rilevato aumentato volume piastrinico (Geller, 1988), bensì una maggiore densità dei siti di legame della serotonina (Marazziti et al., 2000). Elevata concentrazione plasmatica di serotonina (Mc Bride et al., 1998), specie in età prepuberale. Concentrazione plasmatica di triptofano ridotta negli autistici prepuberi (Croonenberghs et al. ecc.) Non rilevata riduzione del catabolismo. In sintesi non è chiaro il significato dell’iperserotoninemia

STUDI BIOCHIMICI Dopamina Il sistema dopaminergico è correlato alle funzioni cognitive, al funzionamento motorio, al comportamento sessuale, al mangiare ed al bere, alla regolazione neuroendocrina e all’ attenzione selettiva Non differenze nell’HVA (metabolita della DA), se non nei soggetti più gravi sul piano motorio e delle stereotipie (Narayan et al., 1993) In sintesi non è stata trovata correlazione tra concentrazione di HVA e comportamenti autistici

STUDI BIOCHIMICI Oppiodi cerebrali Ipotizzata un’alterazione delle endorfine sulla base dell’analogia dei sintomi da oppiacei nell’animale e le manifestazioni cliniche dell’autismo (Panskepp, 1979) Rilevato in alcuni studi aumento dell ß-endorfine plasmatiche negli autistici

CORRELATI MORFOFUNZIONALI (1) Le alterazioni neuropatologiche si verificano durante lo sviluppo prenatale. Ciò impedirebbe la connessione funzionale tra le aree coinvolte, impedendo l’acquisizione di abilità cognitive complesse di tipo neuropsicologico e sociale dipendenti dall’integrità del sistema frontale e cerebellare

CORRELATI MORFOFUNZIONALI (2) Lesioni frontali impediscono la flessibilità del pensiero, l’attenzione condivisa, il rapido spostamento attenzionale, l’immaginazione, l’attribuzione di uno stato mentale all’altro, l’iteratività, ecc. L’alterato funzionamento del sistema limbico può giustificare l’incapacità di capire ed esprimere le emozioni, la mancanza di empatia. Una lesionedell’ ippocampo può giustificare l’impossibilità di ricordi personali. Il cervelletto costituisce l’armonizzatore delle funzioni citate, da quella motoria a quella cognitiva, sociale ed emozionale

ETA’ DI ESORDIO DEL DISTURBO AUTISTICO Età di esordio e caratteristiche precoci dello sviluppo sono aspetti fondamentali per la diagnosi differenziale: nel 50% dei casi i genitori manifestano preoccupazioni rispetto allo sviluppo già nel primo anno di vita nel 90% dei casi i genitori notano i sintomi entro i due anni di età i problemi comunemente segnalati includono: ritardo del linguaggio, preoccupazione riguardo ad eventuale sordità, anomalie dell’interazione sociale sono tuttora frequenti le diagnosi tardive

ETA’ ALLA DIAGNOSI DI AUTISMO (Schopler et al., 1988)

ABILITA’ SOCIALI: SVILUPPO NORMALE Fin dai primi mesi di vita evidente predisposizione alla interazione sociale: il volto e la voce umani sono gli stimoli più interessanti dell’ambiente compaiono precocemente abilità di: attenzione selettiva, reciprocità di interazione sociale, comportamenti di attaccamento, abilità comunicative e sociali

DISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE AUTISMO DISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE Rappresenta l’aspetto distintivo e maggiormente rilevante rispetto a deficit dovuti all’eventuale Ritardo Mentale: sono rilevanti i deficit in: sguardo congiunto espressività mimica attenzione condivisa e uso dei gesti di indicazione interesse per gli altri bambini alcune capacità sociali possono svilupparsi nel tempo ma rimangono evidenti difficoltà ad approcciare e sostenere l’interazione sociale anche nei soggetti ad alto funzionamento

AUTISMO DISTURBO DELL’INTERAZIONE SOCIALE 50% dei casi assenza totale del linguaggio il linguaggio, se presente, si caratterizza per: ecolalia, inversione pronominale, intonazione monotona, difficoltà pragmatiche il tipo di compromissione del linguaggio è qualitativamente diversa da quella rilevabile in un disturbo specifico del linguaggio la presenza di linguaggio comunicativo dall’età di cinque anni rappresenta un fattore prognostico favorevole i deficit di comunicazione NON sono da imputare esclusivamente all’eventuale Ritardo Mentale associato

CARATTERISTICHE COMPORTAMENTALI AUTISMO CARATTERISTICHE COMPORTAMENTALI Risposte atipiche agli stimoli ambientali (sensibilità particolare ai suoni, interesse per aspetti non funzionali degli oggetti tipo sapore, odore) Necessità di uniformità dell’ambiente (crisi di angoscia in risposta a minimi cambiamenti ambientali) Movimenti stereotipati, autostimolazione/autolesionismo Interessi ristretti e peculiari Assenza o gravi deficit di gioco immaginativo

DECORSO CLINICO Età prescolare: sindrome classica Età scolare: maggiore responsività sociale comportamenti di attenzione condivisa abilità comunicative prevalentemente gestuali Età adolescenziale: gravità del quadro clinico condizionata dal grado di Ritardo Mentale associato frequente sviluppo di epilessia frequente necessità di supporto continuativo e persistente

FUNZIONAMENTO COGNITIVO ¾ dei soggetti autistici presentano Ritardo Mentale Funzionamento intellettivo da valutarsi con test appropriati Punteggi stabili nel tempo Notevole dispersione dei risultati Presenza di isole di abilità (savants)

DISTRIBUZIONE DEL Q. I. IN 203 SOGGETTI AUTISTICI (Volkman et al

INTERVENTI TERAPEUTICI Educativo Sviluppo globale, sintomi nucleari dei DGS Comportamentale Sintomi nucleari dei DGS o obbiettivi specifici (problemi comportamentali o intervento su abilità specifiche) Farmacologico Comportamenti - problema

Target potenziali per intervento farmacologico Iperattività, inattenzione Comportamenti ripetitivi Aggressività, autolesionismo, distruttività Compromissione dell’interazione sociale

Iperattività - Inattenzione Psicostimolanti: Studi iniziali: importanti effetti collaterali su soggetti autistici (destroamfetamina, levoamfetamina): tics, aggressività Studi controllati, più recenti, su metilfenidato (MPH): migliora iperattività e irritabilità in autismo ad alto funzionamento Effetti collaterali: insonnia, anoressia, aggressività RUPP Autism Network Study of MPH RUPP=Research Units on Pediatric Psychopharmacology

Iperattività – Inattenzione Agonisti Alpha-2-adrenergici Clonidina Effetti poco significativi Alcuni benefici per iperattività, irritabilità, stereotipie, comportamento oppositivo Effetti collaterali: ipotensione, sedazione, irritabilità

Comportamenti ripetitivi Inibitori del reuptake serotoninergico Clomipramina Fluvoxamina Fluoxetina Sertralina Paroxetina Citalopram

Clomipramina Bambini e adolescenti (Gordon CT et al, Arch Gen Psychiatry, 1993; 50:441-447) 30 soggetti (range di età=6-23 anni), DA 10 sett., doppio cieco, confronto crociato di CMI vs PLA (n=12) o CMI vs DMI (n=12) CMI: dose media 4.3 mg/kg/die DMI: dose media 4.0 mg/kg/die CMI>DMI, PLA: “core symptoms”, rabbia/non cooperatività, sintomi ossessivo compulsivi (p<0.05) CMI=DMI>PLA: iperattività Effetti collaterali: convulsività, tachicardia, prolungamento QT

Fluvoxamina bambini e adolescenti McDougle CJ et al, unpublished data 34 soggetti (range di età=5-18 anni), DA (12), AS (8), DGS-NAS (14) 12 sett., doppio cieco, Fluvox vs PLA Dose media=115.6 mg/die Responders: 1/18 Fluvox; 0/16 PLA Effeti collaterali: aggressività, agitazione, ansietà, anoressia, insonnia, iperattività

Aggressività, autolesionismo, distruttività Antipsicotici tipici Aloperidolo: farmaco meglio studiato per autismo Migliora ritiro, stereotipie, iperattività, labilità affettiva, negativismo, rabbia Problema: discinesie acute e croniche (Campbell M et al, J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 1997; 36: 835- 843)

Antipsicotici atipici Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina

Clozapina Solo case reports Abbassa la soglia convulsiva Agranulocitosi: prelievi ematici frequenti

RUPP Autism Network: acute risperidone trial bambini e adolescenti 101 soggetti (82 m, 19 f), DA Età media: 8.8+-2.7 anni; range=5-17 anni 8 sett, doppio cieco, randomizzato, Risp vs PLA Dose media: 1.8 mg/die, range=0.5-3.5 mg/die (RUPP Autism Network. N Engl J Med 2002, 347: 314-321)

RUPP AUTISM NETWORK: RISPERIDONE NEL DISTURBO AUTISTICO 8 settimane sospensione Risperidone 16 settimane Estensione open-label RESPONSIVO Risperidone 8 settimane doppio cieco Placebo NON RESPONSIVO EXIT 101 soggetti RESPONSIVO Risperidone 8 settimane sospensione EXIT Placebo 8 settimane doppio cieco RESPONSIVO Risperidone 16 settimane Estensione open-label NON RESPONSIVO Risperidone 16 settimane Estensione open-label Placebo NON RESPONSIVO EXIT

Risposta in acute-trial (RUPP) 34/49 responders (69%) a Risp 6/52 responders (12%) a PLA P<0.001 Responders: >= 25% miglioramento in ABC Irritability Score e rating di “miglioramento” o “netto miglioramento” in CGI-I

RUPP Autism Network Trial: Risperidone vs Placebo RUPP Autism network. N Engl J Med. 2002; 347:314-321.

Effetti collaterali Aumento di peso: - Risp: 2.7 +-2.9 kg - PLA: 0.8 +-2.2 kg, p= 0.001 Aumento appetito, faticabilità, sonnolenza, stordimento, scialorrea (p<0.05) No EPS (AIMS)

Long-term risperidoneTrial (RUPP) 63 soggetti (49m, 14 f) 16 sett, open-label extension Dose media aumenta da 1.96mg/die a 2.08 mg/die (6%) 51 sogg. (81%) completano il trial 12 abbandonano (perdita di efficacia= 5)

82.6% mantiene lo stato di responder Risultati 82.6% mantiene lo stato di responder Effetti collaterali più frequenti: congestione nasale, aumento appetito, tosse Nessuna discinesia Aumento di peso dopo sei mesi = 5.1+-3.6 kg RUPP Autism Network Am J Psichiatry in press

Discontinuation risperidone trial 36 sogg Durata di 8 sett Sogg randomizzati verso prosecuzione di Risp o graduale sostituzione con PLA (riduzione dose del 25% per sett.) 62.5% PLA vs 12.5% Risp relapsed (p=0.01) RUPP Autism Network Am J Psychiatry, in press

Olanzapina Solo studi in aperto, pochi sogg. Più efficace di aloperidolo EPS limitata Aumento significativo di peso Necessità di studi controllati

Quetiapina Solo case report o studi in aperto di piccole dimensioni Necessità di studi controllati

Update su altre sostanze Acido valproico Vancomicina Atomoxetina Agenti glutaminergici (lamotrigina, amantadina, efficaci per sintomi negativi)

Dagli anni ’70 ad oggi Autismo come disturbo dello sviluppo Intervento di tipo educativo oltre che comportamentale Si sono introdotti Trattamenti individualizzati Approccio strutturato dell’insegnamento Coinvolgimento dei genitori nel trattamento Importanza degli interventi naturalistici (Ecological Approach)

Negli ultimi 20 anni Particolare importanza all’utilizzo di programmi di intervento a scuola e a casa Forte opposizione all’uso di tecniche avversive Riconoscimento dell’impatto che il deficit comunicativo ha sul funzionamento del bambino e sullo sviluppo di comportamenti problematici (challenging behaviors): importanza dell’analisi funzionale del comportamento per comprenderne il significato

Nel contempo: Proliferazione di molti altri specifici approcci di trattamento Holding therapy Scotopic sensitivity training Comunicazione facilitata Sensory integration Auditory integration treatment Interventi dietetici di vario genere tra cui - riduzione dei livelli di mercurio attraverso supplementi vitaminici minerali e antiossidanti (Rimland, 2001) - infusione di secretina (Horvath,1998)

Tra questi Pochi sono stati oggetto di studi sperimentali, Se non in particolare CF, che è attualmente ampiamente riconosciuta come trattamento inefficace (Mostert, 2001) Auditory integration therapy (Mudford, 2000, Dawson, 2000) che non ha mostrato effetti significativi

Modalità di intervento oggetto di studi sperimentali Interventi Educativi e comportamentali: sviluppo complessivo, acquisizione di abilità, disturbi del comportamento Terapie farmacologiche: disturbi del comportamento

I diversi programmi di intervento educativo – comportamentale condividono i seguenti aspetti Organizzazione dell’intervento secondo un Curriculum Ambiente educativo altamente strutturato Prevedibilità delle attività (routine) Approccio di analisi funzionale del comportamento Pianificazione delle transizioni Coinvolgimento della famiglia

Studi di follow-up dei trattamenti educativo-comportamentali indicano che Il livello di funzionamento adattivo migliora significativamente Non differenze significative rispetto a sintomatologia autistica La prognosi della maggioranza dei soggetti autistici rimane povera, pur all’interno di un ampia variabilità (Howlin,1998; 2003)

La sfida attuale è comprendere la natura della variabilità di risposta Possibili fattori predittivi sono: QI disturbo comportamentale che implica la gravità della compromissione comunicativa Diagnosi di DGS – NAS vs Autismo Presenza di abilità di attenzione condivisa e protocomunicative

USA - NATIONAL ACADEMY of SCIENCE (2001) Nessun approccio educativo-comportamentale si è dimostrato essere la migliore opzione per gli individui con DGS Nessun approccio può essere sempre adeguato per il singolo individuo nel corso del tempo Vi è sempre più la necessità di riconoscere l’interrelazione potenziale ed esistente tra le diverse forme di trattamento