ANALGESIA, ANESTESIA E RIANIMAZIONE IN IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA CORSO DI FORMAZIONE ANALGESIA, ANESTESIA E RIANIMAZIONE IN OSTETRICIA LODI, 25 Febbraio 2006 IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA Massimo Luerti U.O. OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1 massimo.luerti@ao.lodi.it

PREGNANCY SURVEILLANCE E’ ampiamente dimostrata una correlazione positiva tra frequenza dei controlli in gravidanza e outcome materno-neonatale

nei controlli prenatali? TUTTAVIA Che cosa è veramente utile nei controlli prenatali? Praticare solo test ed indagini che abbiano dimostrato la loro efficacia nel periodo più adatto e solo il numero di volte strettamente necessario.

L'eccessiva "medicalizzazione" della gravidanza produce ansia e preoccupazione verso un evento che invece è del tutto fisiologico e nella grande maggioranza dei casi non presenta deviazioni patologiche. Ogni volta che si esegue un esame non strettamente indicato vi è sempre il rischio di ottenere dei risultati falsi positivi. Inoltre, per alcune patologie di cui si effettua lo screening, non si hanno terapie disponibili

SCOPI Prevenzione e diagnosi precoce delle infezioni Prevenzione e diagnosi precoce dell’anemia Diagnosi precoce dell’ipertensione gestazionale Diagnosi precoce del diabete gestazionale Diagnosi delle anomalie di presentazione Diagnosi delle anomalie della crescita fetale Controllo del benessere fetale

Monitoraggio Clinico Quante visite ? Per controllare che cosa

Quando si incomincia Istat indagine 1999-2000 Il 93% delle donne si sottoponeva alla prima visita entro la 12 settimana. ISS indagine 2002 Il 90% delle donne si sottoponeva alla prima visita entro la 12 settimana.

Quante visite? Istat indagine 1999-2000 Italia N° medio 6.8 Nord N° medio 7.2 Controlli mensili fino alla 36° sett., poi più ravvicinati fino alla 40°?

OTTIMIZZARE I CONTROLLI Cercando di organizzare il lavoro in modo da far tornare la donna il minor numero di volte facendo coincidere nello stesso giorno più prestazioni. (controlli clinici, prelievi, ecografie, ecc)

Il controllo della pressione arteriosa Non vi è evidenza che comprovi un vantaggio nell’impiego del monitoraggio continuo della pressione nei soggetti a rischio rispetto al metodo tradizionale

IL CONTROLLO DEL PESO MATERNO Identificazione dei soggetti sovrappeso o che facciano registrare un eccessivo incremento di peso La determinazione del body mass index al primo controllo individua eventuali soggetti a rischio per valori al di fuori del 5° e 95° centile (da definirsi per ogni popolazione) A guide to effective care in pregnancy and childbirth

Il controllo del peso materno

RACCOMANDAZIONI SIEOG SULL’USO DELL’ECOGRAFIA IN GRAVIDANZA In una gravidanza a basso rischio, in assenza di patologie materne e/o fetali, si ritiene sufficiente l' esecuzione di un esame ecografico in ogni trimestre.

Esame ecografico nel 1° trimestre (10 – 12 settimane) Impianto in sede normale della camera gestazionale Presenza e vitalità dell’embrione, Datazione della gravidanza. Morfologia dell' utero

Esame ecografico nel 2° trimestre (20 – 21 settimane) Valutazione della morfologia fetale Valutazione dell’accrescimento fetale Valutazione della quantità di liquido amniotico Localizzazione della placenta

Esame ecografico nel 3° trimestre (30 – 34 settimane) Valutazione della crescita fetale Normalità anatomica fetale Quantità di liquido amniotico Posizione della placenta Presentazione fetale

NUMERO MEDIO DI ECOGRAFIE IN GRAVIDANZA (ISS indagine 2002) Nord 4.8 – 5.0 Centro 5.0 – 5.8 Sud 5.5 – 6.5

CONTROLLO DEL BENESSERE FETALE Non esiste evidenza scientifica dell’utilità, in termini di outcome perinatale, di effettuare CTG per età gestazionale < 40 sett. E’ probabilmente invece utile proporre registrazione MAF

MONITORAGGIO LABORATORISTICO DELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA Un test di laboratorio deve risultare UTILE per il paziente a scopo preventivo o diagnostico-terapeutico.

Motivo della prescrizione Abitudine Fornire un’idea alla paziente che tutto e di più è sotto controllo Schema razionale dettato da decreto ministeriale (DM 10/09/1998)

UTILITÀ dei test di laboratorio Gravidanza UTILITÀ dei test di laboratorio nella classificazione del rischio della gravidanza a completamento di informazioni anamnestiche e cliniche come prevenzione primaria, per esempio nell’evitare l’esposizione di soggetti suscettibili a patogeni noti come prevenzione secondaria nell’individuazione di condizioni subcliniche evolutive nella consulenza e diagnosi prenatale nell’iter diagnostico

La gravidanza è un evento fisiologico che comporta un potenziamento funzionale di alcuni apparati. Le conseguenti modificazioni biochimiche e metaboliche comportano l’alterazione di alcuni parametri, ritenuti indici abituali di normalità e benessere.

(MESI SOLARI APPROSSIMATI): ALLEGATO B PRESTAZIONI SPECIALISTICHE PER IL CONTROLLO DELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA, ESCLUSE DALLA PARTECIPAZIONE AL COSTO (MESI SOLARI APPROSSIMATI): POSSIBILMENTE ENTRO IL TERZO MESE e comunque al primo controllo: - EMOCROMO completo - (H) GRUPPO SANGUIGNO ABO,Rh (D), se non eseguito in funzione preconcezionale - AST (GOT) e ALT (GPT) - VIRUS ROSOLIA ANTICORPI: se IgG negative, entro la 17ma settimana - TOXOPLASMA ANTICORPI (E.I.A.): se IgG negative ripetere ogni 30-40 gg. fino al parto - TPHA: se non eseguite in funzione preconcezionale esteso al partner - VDRL [RPR]: se non eseguite in funzione preconcezionale esteso al partner - HIV 1-2, ANTICORPI - GLUCOSIO - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO - TEST DI COOMBS INDIRETTO: in caso di donne Rh negativo a rischio di immunizzazione il test deve essere ripetuto ogni mese; in caso di incompatibilità AB0, il test deve essere ripetuto alla 34ma-36ma settimana. QUARTO MESE: Tra la 14ma e la 18ma settimana: - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa QUINTO MESE: Tra la 19ma e la 23ma settimana: - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa

SESTO MESE: Tra la 24ma e la 27ma settimana: - GLUCOSIO [S/P/U/dU/La] - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa SETTIMO MESE-1^sett. OTTAVO MESE: Tra la 28ma e la 32ma settimana: - EMOCROMO COMPLETO - FERRITINA: in caso di riduzione del volume globulare medio - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa OTTAVO-prima parte 9^ MESE: Tra la 33ma e la 37ma settimana - VIRUS EPATITE B [HBV] ANTIGENE HBsAg - VIRUS EPATITE C [HCV] ANTICORPI - EMOCROMO COMPLETO - ES: URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO (*) - HIV 1-2 ANTICORPI in caso di rischio anamnestico NONO MESE: Tra la 38ma e la 40ma settimana - ES. URINE CHIMICO FISICO E MICROSCOPICO In caso di batteriuria significativa Dalla 41ma settimana: - ESAME COLTURALE DELL'URINA [URINOCOLTURA] Ricerca completa microrganismi e lieviti patogeni. Incluso: conta batterica

INDAGINI BIOCHIMICHE Emocromo, ripetuto almeno una volta nel terzo trimestre; Elettroforesi dell’emoglobina in donne di origine africana, asiatica o mediterranea o comunque microcitemiche; Gruppo Rh, con valutazione degli anticorpi antieritrocitari nelle donne Rh negative, o di gruppo O che abbiano o meno subito trasfusioni pregresse, e rideterminazione degli stessi nel terzo trimestre; Esame urine, eventuale urinocoltura Indagini immunologiche nei confronti delle infezioni perinatali, eventualmente ripetute periodicamente; Screening biochimico per funzionalità d’organo epatico e renale; Screening per diabete gestazionale; Screening per colonizzazione da streptococco b emolitico con tampone vagino-rettale.

SCREENING PER IL DIABETE GESTAZIONALE OGCT 50 g a digiuno in 150 ml di acqua con valutazione della glicemia basale e dopo 1 ora OGCT ha una sensibilità del 79-83% e una specificità del 87-93% con un cut-off di 140 mg/dl Il cut-off point dell’OGCT e la sua riproducibilità sono discussi

The impact of universal screening for gestational glucose intolerance on outcome of pregnancy. Santini DL, Ales KL. Department of Medicine, New York Hospital-Cornell University Medical Center, New York 10021, Surg Gynecol Obstet 1990 Per prevenire 1 caso di macrosomia È necessario screenare 3716 donne Richieste di ulteriori controlli (tra cui US) 250 Eseguendo un maggior numero di TC 134 Solo il 20-30% dei figli di madre con diabete gestazionale presenta macrosomia

CONCLUSIONS AND RECOMMENDATIONS The U.S. Preventive Services Task Force, as well as the American Diabetes Association and the Canadian Diabetes Association, recommends universal screening for GDM in pregnant women using the 50 g 1-hour OGCT at 24-28 weeks’ gestation

E’ POSSIBILE UNO SCREENING EMATOCHIMICO DELLA PREECLAMPSIA ? Microproteinuria > 0,375 g/l sensibilità 73% specificità 67% Nessun valore predittivo per uricemia e creatininemia

INFEZIONI E GRAVIDANZA Antenatal screening that is not based on accepted criteria or a well-defined plan of action can cause unnecessary anxiety and potentially dangerous intervention Infections in pregnant women. Gwendolyn L Gilbert , Med J Aust 2002 QUESTIONI Ansia indotta nelle gestanti Rischi degli accertamenti diagnostici Efficacia delle terapie Effetti negativi dei farmaci Eliminazione feti non affetti Costi

ROSOLIA RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Rubella susceptibility screening should be offered early in antenatal care to identify women at risk of contracting rubella infection and to enable vaccination in the postnatal period for the protection of future pregnancies

HIV RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Pregnant women should be offered screening for HIV infection early in antenatal care because appropriate antenatal interventions can reduce mother-to-child transmission of HIV infection. A system of clear referral paths should be established in each unit or department so that pregnant women who are diagnosed with an HIV infection are managed and treated by the appropriate specialist teams.

HBV RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Serological screening for hepatitis B should be offered to pregnant women so that effective postnatal intervention can be offered to infected women to decrease the risk of mother-to-child transmission.

SIFILIDE RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Screening for syphilis should be offered to all pregnant women at an early stage in antenatal care because treatment of syphilis is beneficial to the mother and the fetus

SCREENING DELLA TOXOPLASMOSI RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Routine antenatal serological screening for toxoplasmosis should not be offered because the harms of screening may outweigh the potential benefits

CYTOMEGALOVIRUS Based on current knowledge, routine antenatal screening of CMV infection during pregnancy cannot be recommended. Further research should focus on the development of a safe and effective prenatal treatment, and the development of better diagnostic tests. Routine cytomegalovirus screening during pregnancy: is it worthwhile? Audibert F. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2003 Feb

HCV Linee guida SOGC, 2000 Raccomandazione RCOG 2003 Universal screening for HCV is not recommended, although targeted screening should be offered to all women falling into any at-risk category. Testing should take place following adequate counselling and informed consent of the patient. (III B) Ideally, preconception or early pregnancy evaluation should include determination of risk of infection with hepatitis C, counselling, and testing as appropriate. (III B) Raccomandazione RCOG 2003 Pregnant women should not be offered routine screening for hepatitis C virus because there is insufficient evidence on its effectiveness and cost effectiveness

VARICELLA Antenatal screening tests should not be offered routinely, but only to women of child-bearing age Infections in pregnant women Gwendolyn L Gilbert The Medical Journal of Australia 4 March 2002 176 5: 229-236

Screening non raccomandato HERPES SIMPLEX Screening non raccomandato

PREVENZIONE DELL’INFEZIONE PERINATALE DA GBS Raccomandazione RCOG 2003 Pregnant women should not be offered routine antenatal screening for group B streptococcus (GBS) because evidence of its clinical effectiveness and cost effectiveness remains uncertain PREVENTION OF PERINATAL GBS DISEASE In the 1980s, it was discovered that intrapartum antibiotics are highly effective in preventing mothers at risk from transmitting group B strep to their newborns. The challenge since this discovery has been how to best identify women who should receive intrapartum antibiotics.

INDICAZIONI PER LO SCREENING DELLA BATTERIURIA RACCOMANDAZIONE RCOG 2003 Pregnant women should be offered routine screening for asymptomatic batteriuria by midstream urine culture early in pregnancy. Identification and treatment of asymptomatic batteriuria reduces the risk of preterm birth. Una sola urinocoltura a 12-16 settimane è sufficiente ad identificare l’80% delle batteriurie asintomatiche Italia: -urinocoltura dopo riscontro di batteriuria “significativa” all’esame delle urine oppure dalla 41 sett. (DM 1998)

Prolonged Pregnancy Pregnancy loss (per 1000 ongoing pregnancies) Hilder L, Costeloe K & Thilaganathan B. BMJ 2000;320:444-5 12

CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE ATTESA INDUZIONE COMPLETAMENTO ESAMI PER MODALITA ‘ DI PARTO (analgesia peridurale, parto in acqua) settimane

CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE Protocollo U. O CONTROLLO GRAVIDANZA A TERMINE Protocollo U.O. Ostetricia Ginecologia 1-A.O. della Provincia di Lodi 37° sett. Eventuale completamento esami x analgesia peridurale o parto in acqua 40° sett. NST trisettimanale 41° sett. NST trisettimanale AFI trisettimanale Bishop score trisettimanale

PRIMO TRIMESTRE Gruppo sanguigno e fattore Rh, test di Coombs indiretto; esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; glucosio, creatinina, transaminasi, ferritina, acido urico sierici; VDRL, TPHA; esami sierologici per toxoplasmosi e rosolia; HbsAg; HCV; HIV; esame urine. Ecografia ostetrica (10a-13a settimana). SECONDO TRIMESTRE a-fetoproteina plasmatica; esame urine (16a-17a settimana). Ecografia ostetrica (20a-22a settimana). Esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; esame urine, urinocoltura (23a settimana). TERZO TRIMESTRE Esame emocromicitometrico completo con conteggio piastrine; creatinina sierica; esame urine; GCT (26a-28a settimana). Ecografia ostetrica (30a-34a settimana). Esame emocromocitometrico completo con conteggio piastrine; transaminasi sieriche; proteine plasmatiche totali e frazionate; PT (tempo di protrombina); PTT (tempo di tromboplastina parziale); fibrinogeno; colinesterasi (numero di dibucaina); esame urine (32a settimana). ECG Tampone vaginale con specifica ricerca di streptococco b-emolitico (32a-34a settimana). Esame emocromicitometrico completo con conteggio piastrine; glucosio, creatinina sierici; esame urine (36a settimana).

Incidenza Una sindrome lieve di nausea e vomito interessa un notevole numero di donne gravide, tra il 60 e l’80 % . La condizione di “iperemesi gravidica”, con gravi episodi di vomito, seguiti da disidratazione, perdita di peso, disturbi metabolici, interessa invece solo lo 0.1-1 % delle gravide.

Esami guida Iponatriemia Ipokaliemia Urea diminuita Alcalosi metabolica ipocloremica Chetonuria Ematocrito aumentato Funzionalita’ epatica alterata FT3-FT4 aumentati TSH diminuito

Terapia Ci sono dati sufficienti per dimostrare che la maggioranza degli antiemetici attualmente sul mercato non aumenta il rischio teratogeno oltre la soglia di base. Sono stati usati diversi gruppi di farmaci, quali fenotiazine, antiistaminici, antagonisti della 5-HT, corticosteroidi, vitamine, soluzioni elettrolitiche, altro ancora, incluse l’agopuntura e la psicoterapia (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

Terapia Terapie di supporto Antiemetici ed antinausea Antiacidi Antagonisti dei recettori H2 Inibitori della pompa protonica Nutrizione parenterale Terapie non farmacologiche Agopuntura Psicoterapia Antiemetici ed antinausea Antiistaminici Vitamine Anticolinergici Antagonisti della dopamina Antagonisti dei recettori della serotonina Procinetici Cortisonici Ginger Cannabinoidi (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

Trattamento delle forme lievi e delle forme medie (> 99 %) Nausea and Vomiting Management 1 (lieve): Fitzgerald suggerisce di fare l’aromatoterapia con ginger o limone Vengono messe 5 bustine di the’ al limone od al ginger in un contenitore chiuso, da cui si aspira il vapore quando viene la nausea 2 (media):Fitzgerald consiglia un 2-day nausea management program , che lui ha usato con successo: Giorno 1: Restare a letto. Ogni due ore assumere per via orale pastiglie antiacide. Frequenti sorsi di di liquido e piccoli pasti.Una supposta di 25 mg di prometazina (Fargan) al momento di andare a letto. Giorno 2: Una supposta di 25 mg di prometazina (Fargan) al mattino. Assumere 25 mg di vitamina B6 per 2 volte al di’ , se tollerata. Altre due supposte di 25 mg di prometazina (Fargan) nell’arco della giornata (Fitzgerald M. Sick and pregnant: treatment of common episodic illness. Program and abstracts of the National Conference for Nurse Practitioners 2001; November 7-10, 2001; Washington, DC)

Farmaci piu’ usati Prometazina (Fargan ed altri), 25 mg per os la sera Proclorperazina (Stemetil), 5 mg per os X 3/die 12.5 mg im/ev X 3/die Metoclopramide(Plasil ed altri), 10 mg per os/im/ev X 3/die Domperidone (Motilium ed altri), 10 mg per os X 4/die 30-60 mg per via rettale X 3/die Clorpromazina (Largactil), 10-25 mg per os 25 mg im X 3/die 1. Al bisogno 2. In modo sistematico

Piridossina-Vitamina B6 La vitamina B6 raggruppa una serie di sostanze, quali la piridossina, la piridossamina, il piridossale, il piridossale fosfato (quest'ultimo e' la forma attiva), tutte particolarmente implicate nel metabolismo degli amino-acidi, carboidrati e lipidi. La Vitamina B6 viene usata da lungo tempo per il trattamento della iperemesi gravidica con qualche risultato. Almeno due studi ne hanno dimostrato l’efficacia. Una recente analisi ne evidenzia una effettiva capacita’ di ridurre la gravita’ della nausea gravidica. Con questo intento terapeutico e’ stata per lungo tempo associata a doxilamina in un farmaco molto diffuso e relativamente efficace poi ritirato dal commercio in Italia e nel mondo all’inizio degli anni ‘80, il Debendox. Farmaco analogo e oggi venduto in Canada con il nome commerciale di Diclectin. Sahakian V., Rouse D., Sipes S., et Al., “Vitamin B6 is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind placebo-controlled study”, Obstet. Gynecol., 78, 33-36, 1991. Vutyavanacich T., Wongtra-ngan S., Ruangsri R., “Pyridoxine for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, double-blind placebo-controlled study”,Am.J.Obstet.Gynecol., 173, 881-884, 1995. Jewell D., Young G., “Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy (Cochrane Review)”,in: The Cochrane Library, 4, 2000. Oxford: Update Software. (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

Il paradosso del Debendox Paradossalmente il farmaco di cui si hanno i dati migliori non e’ piu’ in commercio in Italia da molti anni; si trattava di una associazione di doxilamina e piridossina, venduta con il nome di Debendox, e ritirata dal commercio nel 1983 Il farmaco e’ attualmente venduto in Canada ed altri paesi con il nome commerciale di “Diclectin”. (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

Tiamina (Vit. B1) La tiamina di per se e' priva di azioni farmacologiche, invece agisce come coenzima nel metabolismo dei carboidrati, nel ciclo di Krebs, nella sintesi degli acidi grassi e degli steroidi, attraverso reazioni di decarbossilazione e transchetolazione. Molti studi hanno rivelato che in gravidanza c'e' una aumentata richiesta di tiamina, in particolare se c'e' iperemesi gravidica, e che tale carenza va continuamente bilanciata con un supplemento. Su questa base e' stata introdotta nella terapia della ipermesi, ma si e' visto che in questo senso agisce meglio la vitamina B6. (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

Tiamina (Vit. B1) Tiamina (Benerva ed altri), 25-50 mg per os X 3/die se non tollerata la via orale: Tiamina 100 mg in 100 soluzione salina in 30-60 minuti una volta la settimana

Cortisone Nella iperemesi, l’uso del cortisone sembra poter migliorare velocemente i sintomi (nausea e vomito) ed i danni fisici (ripresa dell’appetito, restauro muscolare), incluso il recupero del peso Una perdita di peso superiore al 5 % viene utilizzata come riferimento per definire il bisogno di cortisone e per definire anche il gruppo di donne che ne ricava i maggiori benefici Idrocortisone EV 100 mg X 2 /die Prednisolone orale 15-45 mg/die; 10-15 mg x 3 /die; 20 mg x 2/die

Ginger Il ginger alla dose di un grammo al giorno (250 mg ogni 6 ore) per via orale per almeno 4 giorni e’ risultato efficace nel ridurre nausea e vomito in gravidanza in studi doppio cieco (Vutyavanich T., et Al., “Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double-masked, placebo-controlled Trial”, Obstet Gynecol, 97,4,577-582,2001)

Trattamento delle forme gravi (<1%) Ricovero in ospedale Esami Riposo a letto Isolamento Idratazione Tiamina (Vit B1) Piridossina (Vit B6) Metoclopramide e/o Cortisonici Progressiva rialimentazione (eventuale TPN) Talora utile un supporto psicologico Attenzione alle possibili complicazioni materne e fetali

Conclusioni Si tratta di patologia molto diffusa; talora e’ grave da implicare il ricovero Il trattamento puo’ essere sia non-farmacologico, che farmacologico Il trattamento deve sempre implicare la somministrazione di liquidi I farmaci comunemente utilizzabili non sono teratogeni per il feto

  A livello internazionale si raccomanda da tempo a tutte le donne  con anamnesi negativa per DTN che pianificano, o a rischio di gravidanza, l'assunzione quotidiana di multivitaminici contenenti 0.4-0.8 mg di acido folico almeno un mese prima del concepimento e per tutto il primo trimestre di gravidanza e alle donne a rischio per precedente feto affetto un dosaggio quotidiano di 4 mg di acido folico per ridurre il rischio di ricorrenza          

ACIDO FOLICO Protezione nei confronti di: SPINA BIFIDA ANENCEFALIA DIFETTI DEL CUORE SETTALI E TRONCOCONALI LABIOPALATOSCHISI ALTRE MALFORMAZIONI

Rischi relativi stimati (odds ratio) di DTN associati all’assunzione periconcezionale di acido folico (tratto da: Botto LD, et al: Neural tube defects. N Engl J Med 341: 1509-1519, 1999).

(0.8 per mille), si può osservare che la riduzione del rischio varia. Osservando solo l’ultimo studio di intervento condotto in due zone della Cina, nel Nord con incidenza di base elevata (6.5 per mille) e nel Sud con incidenza di base bassa (0.8 per mille), si può osservare che la riduzione del rischio varia. Più elevata, dell’85% al Nord Più bassa, del 40% al Sud

è ipotizzabile una riduzione del Poiché in Italia l’incidenza di base (considerando anche le perdite fetali) si aggira intorno allo 0.7 –1.0 per mille è ipotizzabile una riduzione del del rischio di difetti del tubo neurale grazie all’assunzione periconcezionale di acido folico 40%

Un tentativo di stimare la riduzione di malformazioni congenite Incidenza di base Incidenza con acido folico RRR Anencefalia Tasso x 1000 0.4 0.28 30% Numero (*) 212 148 64 Spina bifida 0.3 0.21 159 111 48 Cardiopatie (#) Tasso per 1000 5.0 4.0 20% 2650 2121 530 Labio/palatoschisi (#) 0.8 0.64 424 339 85 Uropatie (#) 1.0 106 Ipo-agenesie arti (°) 0.6 0.48 318 254 Totale 8.1 6.4 21% 4293 3396 897 Tasso per mille 30 28.3 5.7% 15900 15003 (*) Su 530.000 gravidanze (#) non sindromiche

E’ probabile che, anche se una parte delle donne italiane assume supplementi contenenti acido folico, la maggior parte di esse non inizi prima del concepimento ma solo successivamente, per lo più dopo la 5° settimana di gravidanza, con scarso o nullo effetto protettivo

Antibiotici per la terapia delle infezioni urinarie in gravidanza

Batteriuria asintomatica (I) Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. (Smaill, 2001- Cochrane database of systematic reviews) Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy (Villar, 2000- Cochrane database of systematic reviews). Gli studi controllati esistenti in letteratura non permettono di definire quale sia il farmaco ideale per la cura della batteriuria asintomatica in gravidanza né quanto debba durare il trattamento. (Gli studi hanno un basso numero di pazienti arruolate e in maggioranza sono antecedenti agli anni ‘90, spesso con farmaci oggi poco usati).

Batteriuria asintomatica (II) Pertanto ciascun centro dovrà utilizzare quei farmaci con cui ha più dimestichezza, considerando che: -le terapie di più breve durata sono meglio tollerate, determinano minori effetti collaterali per la madre e meno esposizione fetale al farmaco, vi è più aderenza al trattamento con minori costi. Al momento però non esistono studi che dimostrino l’efficacia della monosomministrazione o della terapia breve (3gg) in gravidanza rispetto alla risoluzione dell’infezione e alle recidive. -occorre tener conto delle modificazioni farmacodinamiche legate alla gravidanza (aumento del volume di distribuzione).

Terapia della batteriuria asintomatica Monosomministrazione (Single Dose Therapy) Ampicillina 2 gr Amoxicillina 3 gr Cefalessina 2 gr Fosfomicina 2 gr Terapia breve (Shot Dose Therapy) x 3gg Amoxicillina 500mg x 3/die Cefalessina 250mg x 4/die Nitrofurantoina 100mg x 2/die Trimethoprim/Sulfametossazolo 1cp x 2/die Terapia completa (o Tradizionale) x 7/10gg (in caso di infezione persistente, oppure di recidiva o reinfezione) Amoxicillina 500mg x 3/die Amoxicillina/Clavulanico 1gr x 2/die Eritromicina 500mg x 4/die Cefalessina 250mg x 4/die Nitrofurantoina 100mg x 2/die Trimethoprim/Sulfam. 1cp x 2/die Una resistenza, almeno in vitro, alla Ampicillina è stata riscontrata nel 20/30% delle culture positive per E.coli e nel 30% di quelle positive per Klebsiella.

Follow-up della batteriuria asintomatica in gravidanza. Urinocoltura a distanza di 1/2 sett. dalla fine del trattamento. Ev. terapia tradizionale se infezione persistente. In caso di recidiva/reinfezione verificare la presenza di: -malformazioni delle vie urinarie -calcolosi -alterazioni neurologiche vescicali -malattie sistemiche (diabete, m. autoimmuni). Considerare l’opportunità di una terapia soppressiva per tutta la durata della gravidanza (cefalessina 250mg o nitrofurantoina 100mg, prima di coricarsi).

Cistite acuta in gravidanza. Non vi è evidenza della maggiore efficacia di un antibiotico rispetto ad un altro. (Vazquez, Villar: Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy- Cochrane database of systematic Rewiews, 2000). Ovviamente la terapia antibiotica iniziale va poi validata dall’esito dell’urinocoltura. Non vi sono dati conclusivi circa la durata del trattamento. Dal confronto con studi in cui sono state incluse sia pazienti gravide che non, si deduce che la monosomministrazione è meno efficace di quella condotta per 3gg o per 5gg: in particolare le penicilline dovrebbero essere somministrate per almeno 5gg. Attenzione alle cistiti con urine sterili: potrebbe trattarsi di uretrite da Chlamydia (trattare con Eritromicina o Azitromicina)

Pielonefrite acuta (1-2% delle gravidanze). La terapia deve essere immediata e aggressiva. L’ospedalizzazione è indicata nelle pazienti che presentano segni di sepsi, che vomitano e quindi non riescono ad idratarsi oppure che hanno contrazioni. Circa il 15% delle pazienti con pielonefrite acuta ha batteriemia: pertanto va valutato accuratamente il coinvolgimento di altri apparati (oltre quello urinario): -respiratorio (RDS dell’adulto per danno endotossico ed edema polmonare) -emopoietico (emolisi, anemia, piastrinopenia) -termoregolatore (instabilità della T° oscillante tra valori elevati e ipotermia) -cardiocircolatorio (ipotensione per riduzione delle resistenze periferiche, aumento della gittata cardiaca, shock settico).

Trattamento ambulatoriale della pielonefrite Criteri di esclusione -febbre >38° -presenza di sepsi -incapacità ad assumere liquidi e farmaci per os -complicanze mediche associate alla gravidanza -gravidanza >24 sett. -presenza di contrazioni Atteggiamento terapeutico -Ceftriazone 1gr ogni 24 ore x 2 dosi seguito da Cefalessina 500mg ogni 6 ore x 10 gg. -idratazione -monitoraggio per 24ore (per verificare la stabilità clinica, la capacità di tollerare i liquidi x os, gli esami di laboratorio) -valutare a domicilio dopo 18-36ore e dopo 48-72ore. (circa il 10% delle pazienti gestite ambulatorialmente sono poi state ospedalizzate).

ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001 Air travel is safe for most pregnant women up to 36 weeks gestation, according to a new committee opinion issued by The American College of Obstetricians & Gynecologists (ACOG). Most US airlines allow pregnant women to fly up to 36 weeks gestation on domestic flights. For international flights, 35 weeks gestation is usually the limit.

ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001 Travel is not recommended at any time during pregnancy for women who have either medical or obstetric complications — such as pregnancy-induced hypertension, poorly controlled diabetes, or sickle cell disease — that could result in an unforeseen emergency. ACOG also advises against air travel by pregnant women at significant risk for premature labor or with placental abnormalities.

an increased heart rate increased blood pressure ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001 According to ACOG, environmental conditions associated with flying, such as low cabin humidity and changes in cabin pressure, may result in an increased heart rate increased blood pressure significant decrease in breathing capabilities in pregnant women with a weakened cardiovascular system.

ACOG addresses airtravel during pregnancy December, 2001 One issue of concern for all air travelers is the formation of blood clots, especially during longer flights. Pregnant women, as well as all air travelers, may take special precautions to minimize risks, such as wearing support stockings and periodically moving the lower legs to allow for proper blood circulation. To ease in-flight discomfort, pregnant women should avoid gaseous foods and drinks before flying. Because air turbulence cannot be predicted and the risk for trauma is significant, continuous use of seat belts while seated is highly recommended.

Center for Disease Control and Prevention I viaggi aerei non presentano particolari rischi per la gravida sana e per il feto. La pressurizzazione della cabina (portata ad un’equivalente pressione atmosferica compresa tra 1524 e 2438 metri, 5000-8000 piedi) comporta una ridotta PO2 che non necessita di meccanismi di compenso da parte del feto, ma che può causare un aumento compensatorio della FC materna e di conseguenza un lieve rialzo pressorio. La deumidificazione dell’ambiente può provocare difficoltà respiratorie per la gravida Un’anemia grave, una drepanocitosi, una storia di tromboflebiti sono controindicazioni relative al volo.

Ogni compagnia aerea attua delle regole proprie in tema di viaggi aerei e gravidanza

In the interest of the pregnant passenger, for uncomplicated single pregnancies, we restrict travel beyond the end of the 36th week, and for twins, triplets etc., beyond the end of the 32nd week. After your pregnancy has entered its' 28th week, we ask that you carry with you a letter from your doctor or midwife, stating the pregnancy is uncomplicated and confirming the expected date of delivery. In this letter, your doctor or midwife should state that you are in good health, that they are happy for you to fly, and that (in their opinion) there is no reason why you cannot fly.

Nullaosta obbligatorio La passeggera deve avere il nullaosta sanitario al volo se: è nelle ultime 4 settimane dal parto ha una gestazione con complicazioni mediche è previsto un parto gemellare Il nullaosta è costituito dalla compilazione completa del MEDIF debitamente firmato sia dalla cliente che dal suo medico di fiducia, o dal medico di fiducia di Alitalia. Accompagnatore All’eventuale accompagnatore è assegnato un posto accanto alla gestante, perché possa assisterla a bordo. Tale accompagnatore deve essere una persona in grado di provvedere alle necessità personali della gestante durante il volo (assunzione dei pasti, utilizzo della toilette ecc.) e non ha responsabilità ai fini di una eventuale evacuazione della partoriente dall’aeromobile in casi di emergenza. Tuttavia in tali casi l’accompagnatore deve essere in grado di assumersi l’incarico di coadiuvare il personale di cabina ad aiutare la gestante

Domestic International American airlines Delta airlines No restrictions during first 36 weeks. After 36th week, passenger advised to tell ticket agent of pregnancy • Doctor's letter required if traveling seven days before or seven days after giving birth, signed within 48 hours of travel Doctor's letter required if traveling within 30 days of due date, signed within 48 hours of travel Delta airlines No restrictions United airlines No restrictions during first eight months • If traveling during ninth month, doctor's letter required in triplicate, signed within 72 hours of travel, indicating due date • Questioning at gate about due date possible Same policies apply US Airways No restrictions before third trimester • Doctor's letter required if traveling within seven days of due date, signed within 72 hours of travel, indicating that travel does not pose a health risk

Sulla terra la dose media di radiazioni cosmiche in un punto è Sulla terra la dose media di radiazioni cosmiche in un punto è 0,006 millirem/ora A 10-12.000 di altitudine 0,6 millirem/ora 10.000 0,6 X 100 Metri slm 0,006

Radiazioni e personale di volo / frequent flyers Il limite annuo di esposizione a radiazioni ionizzanti per un adulto è stabilito nella dose di 5 rem (EPA, 1987) Al riscontro della gravidanza la dose limite a cui può essere sottoposto un embrione non deve essere > 50 millirem/mese (NCRP, 1987) Volo Roma – NY Dose a cui è sottoposto annualmente il personale di volo per tale rotta: 910 millirem (0,91 rem)/11 mesi = 83 millirem/mese

Radiazioni ionizzanti ed effetti sul prodotto del concepimento Settimane da concepimento possibile danno rischio calcolato x esposizione 0-2 aborto 3-8 anomalie strutturali 5 X 10.000 X 0,1 rem 9-16 ritardo mentale 4,5X 10.000 X 0,1 rem 17-26 ritardo mentale 1X 10.000 X 0,1 rem Età pediatrica rischio di cancro (leucemia) 0,6X10.000X0,1 rem

Flight-related DVT Stasi venosa e disidratazione Il rischio è imputabile soprattutto a immobilità bassa tensione di ossigeno bassa umidità depressurizzazione della cabina eccessivo consumo di caffè e alcolici Stasi venosa e disidratazione

Flight-related DVT Rischio generico Gli studi caso controllo definiscono raddoppiato o triplicato il rischio di TVP in viaggi aerei di durata > 4 ore Incidenza TVP sintomatica dopo viaggio > 4 ore 1:4000/10.000 TVP asintomatica 1:40.000/1:100.000 Tali cifre sottostimano il rischio in caso di viaggi dal nostro continente in Australia Hirsh J, O'Donnell MJ. Venous thromboembolism after long flights: are airlines to blame? Lancet 2001;357:1461-2. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999;115:440-4. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000;160:3415-20. Kraaijenhagen RA, Haverkamp D, Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, Buller HR. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet 2000;356:1492-3.

Flight-related DVT Rischio in gravidanza DVT (TVP) complica 1/1000 gravidanze il richio aumentato in gravidanza è imputabile a: assetto protrombotico proprio della gravidanza a livello endoteliale e a livello emostatico e fibrinolitico ostruzione meccanica al ritorno venoso McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, Walker ID, McCall F, Conkie JA et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism. Thromb Haemost 1997;78:1183-8. James KV, Lohr JM, Deshmukh RM, Cranley JJ. Venous thrombotic complications of pregnancy. Cardiovasc Surg 1996;4:777-82. Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1983;62:239-43.

Flight-related DVT Rischio in gravidanza il rischio è presente fin dal I trimestre di gestazione non vi sono dati disponibili per una evidence-based analisi che determinino il vero rischio di DVT in gravidanza tuttavia DEDUZIONI LOGICHE adducono a determinare un rischio aggiuntivo di DVT per la gravida che affronta un viaggio aereo il rischio è PROBABILMENTE aumentato in quelle donne con precedenti episodi di DVT o che presentino positività allo screening per la trombofilia

Accorgimenti preventivi Flight-related DVT Accorgimenti preventivi Esercizi di compressione isometrica dei muscoli del polpaccio Approfittare per camminare nei momenti in cui non è richiesta l’allacciatura delle cinture di sicurezza Evitare disidratazione (acqua, soft drinks) Non assumere alcolici o caffè

Un recente studio pilota ha rilevato una sostanziale riduzione nell’incidenza della DVT (TVP) asintomatica (riscontrata all’esame doppler) in pazienti con più di 50 anni che indossavano calze compressive 14-17 mmHg in voli di durata superiore alle 17 ore. In gravidanza è definibile importante un trasferimento aereo che dura più di 4 ore 140 denari=16,8 mmHg 70 denari=13 mmHg Amargiri S, Lees S. Elastic compression stockings for prevention of deep vein thrombosis (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000;93:CD001484. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, Mackie IJ, McDonald S, Smith PD. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a randomised trial. Lancet 2001;357:1485-9.

Flight-related DVT Profilassi farmacologica House of Lords Science and Technology Committee November, 2000 Raccomanda a tutte le donne gravide di assumere prima del volo aspirina a basso dosaggio LMWH è sicuramente più efficace dell’aspirina nella prevenzione della DVT (TVP) ed è preferibile per le gravide che affrontano lunghe trasferte La maneggevolezza del farmaco per os è però indiscutibile per cui l’aspirina rimane un’accettabile alternativa

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Epidemiologia dell’uso dei farmaci in gravidanza Il 90 % delle donne in gravidanza usa farmaci da prescrizione o da banco, droghe sociali (alcool, tabacco), droghe illecite I farmaci piu’ usati sono: polivitamici (+ ferro + minerali), antimicrobici, analgesici, antiemetici, tranquillanti Nello studio DUP, fatto in 22 nazioni Italia inclusa, l’86 % delle gravide usava una media di 2.5 farmaci (range 1-13), di cui il 50.5 % erano ferro e vitamine (Marchetti, 1993)

Consulenza farmacologica in gravidanza (1): in generale E’ un problema del ginecologo, ospedaliero o consultoriale, del medico di base, del genetista, del farmacista, dell’ostetrica, del farmacologo, del neonatologo, dell’assistente sociale e sanitaria A livello teorico nessun farmaco dovrebbe essere somministrato alla donna gravida Nella pratica vi sono esigenze quotidiane di trattare patologie della gravidanza, in cui il rischio per madre e feto puo’ essere peggiore che non il rischio da farmaci

Consulenza farmacologica in gravidanza (2): in pratica Quasi sempre e’ possibile trovare un farmaco utilizzabile senza rischi per ogni patologia Ogni malattia ed ogni sua possibile terapia vanno valutate singolarmente, ponderando rischi e benefici, individuando le possibili alternative terapeutiche, che risultino migliori (piu’ efficaci e meno dannose) per madre e feto

Consulenza farmacologica in gravidanza (3): il dramma in 4 punti La suscettibilita’ agli agenti teratogeni e’ determinata geneticamente Il periodo di esposizione ha importanza critica L’effetto teratogeno e’ dose-dipendente Gli agenti teratogeni possono agire sinergicamente

La “rete delle cause” Elementi essenziali per un danno da farmaci: Effetto La “rete delle cause” 1 2 3 Elementi essenziali per un danno da farmaci: 1. donna gravida e sue caratteristiche biologiche 2. organismo da danneggiare (embrione/feto) e sue caratteristiche biologiche (inclusa la genetica) 3. condizioni facilitanti o predisponenti 4. farmaco assunto e suoi passaggi metabolici 4

Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (1)

Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (2)

Principali modificazioni fisiologiche in gravidanza (3)

Farmaci e tipo di transfer madre-feto Transfer di tipo 1 (completo): si equilibrano rapidamente nel compartimento materno e fetale; hanno PM < 500 (la maggior parte dei farmaci) Transfer di tipo 2 (eccessivo): pochi farmaci che raggiungono concentrazione > nel feto Transfer di tipo 3 (incompleto): farmaci che raggiungono nel feto concentrazione < ; farmaci con PM > 500 e molecole molto dissociate Transfer non definito: farmaci con dati variabili o contradditori

Esempi di transfer Transfer di tipo 1 (completo): amoxicillina, ampicillina, caffeina, clonidina, fenitoina, fosfomicina, lorazepam, metildopa Transfer di tipo 2 (eccessivo): acido valproico, diazepam, ketamina, meperidina Transfer di tipo 3 (incompleto): acido folico, betametasone, carbamazepina, cefalosporine, furosemide, metoclopramide, piperacillina, ritodrina, tiroxina Transfer non definito: atropina, digitossina, teofillina, zidovudina (AZT)

Tipo di diffusione transplacentare Diffusione semplice o passiva: tende ad uniformare le concentrazioni tra un compartimento ove la concentrazione e’ piu’ alta e l’altro ove e’ piu’ bassa; non richiede dispendio di energia Diffusione facilitata: occorre un carrier (proteina); non richiede dispendio di energia Trasporto attivo: implica consumo di energia, anche contro il gradiente di concentrazione; puo’ essere inibito da alcuni processi metabolici e fisici (es.: temperatura organica) Altri meccanismi: fagocitosi, pinocitosi, rottura di membrane placentari, gradienti elettrochimici

Tipo di diffusione transplacentare: esempi Diffusione semplice o passiva (non consuma energia): barbiturici, benzodiazepine, alcool etilico, marijuana, vitamina C (a livelli sierici elevati) Diffusione facilitata (occorre un carrier, ma non consuma energia): glucosio, alfametildopa, cefalexina Trasporto attivo (consuma energia): Ca, Na, K, folati, Vit. B1, B2, B3, B6, B12, vit. C (in condizioni normali)

Stadi della diffusione transplacentare In ogni caso il transfer di sostanze dalla madre al feto avviene in due stadi 1° : dalla circolazione materna alle cellule del sinciziotrofoblasto 2° : dal sinciziotrofoblasto alla circolazione fetale

Accumulo ed eliminazione nel feto Al passaggio transplacentare di un farmaco si associa il suo accumulo nel feto Il modo piu’ semplice per valutarlo e’ il rapporto tra la concentrazione ematica fetale e quella materna (F/M ratio) Per valutare gli effetti sul feto occorre tener presente anche la esposizione cumulativa al farmaco e la velocita’ di eliminazione del farmaco I fattori che entrano in gioco sono quindi: 1. tipo di farmaco e sua dose 2. tipo di transfer 3. tipo di diffusione 4. accumulo nel feto 5. velocita’ di eliminazione

Il danno da farmaci e’ variabile Da nulla a tutto Possibili azioni 1. Danno diretto sull’embrione, con esito letale, tossico o teratogeno 2. Alterazioni della circolazione placentare, con danni agli scambi metabolici madre-feto 3. Modifiche del tono muscolare uterino, con danni metabolici o compressivi sul feto 4. Modificazioni biochimiche materne

Il periodo del contatto Il rischio massimo per il feto si puo’ avere nel primo trimestre (organogenesi); in questo periodo la placenta non e’ ancora ben differenziata e non c’e’ barriera Periodo preimpianto: vale la legge del tutto o del nulla Organogenesi (18°-60° giorno dal concepimento): nessun danno, aborto, difetti anatomici, difetti funzionali, tumori; ogni organo ha il suo periodo critico di sensibilita’ Dopo l’organogenesi: minime possibilita’ di danno anatomico; alcune possibilita’ di danno funzionale

Periodi di sensibilita’ (gg. dal concepimento) 18°-25° giorno: anomalie del tubo neurale 25°-30° giorno: occhio 24°-36° giorno: arti 20°-40° giorno: cuore 56°-72° giorno: genitali esterni 18° giorno-nascita: cervello, scheletro, (genitali)

Le classificazioni di rischio per i farmaci in gravidanza Diversi enti ed istituzioni hanno cercato di attribuire ai farmaci dei “fattori di rischio” che permettessero al medico di orientarsi nella prescrizione Le classificazioni piu’ note sono quella americana della FDA, quella australiana della ADEC, quella svedese della FASS, e quella della comunita’ europea (CPMP) Il Ministero della Sanita’ italiano utilizza quella della FDA

Le classificazioni di rischio per i farmaci in gravidanza: critiche Sono decisamente schematiche, e non sono capaci di tener conto di tutti gli elementi biologici che entrano in gioco nel possibile determinismo del danno La Teratology Society nel 1993 ha proposto di abbandonare la classificazione della FDA Vi sono studi di confronto che hanno trovato lo stesso farmaco collocato in classi di rischio diverse nelle diverse classificazioni

Classificazione FDA dei farmaci per la gravidanza Classe A: no rischi in studi umani controllati Classe B: no rischi in studi animali; non studi controllati sull’uomo Classe C: effetti teratogeni in studi animali, ma non sull’uomo Classe D: evidenza di rischio fetale umano, ma talora i benefici possono superare i rischi Classe X: studi ed esperienze mostrano rischi fetali superiori ad ogni possibile beneficio NB: < 1% in classe A; 70 % in classe C

Farmaci dannosi Arisi E., Farmaci in gravidanza, 2002

Farmaci sicuri eparina insulina nitrofurantoina (evitare dopo 34° sett) teofillina, aminofillina cortisone betamimetici alfametildopa calcioantagonisti tiroxina propiltiouracile

Antibiotici sicuri cefalosporine clindamicina eritromicina base etambutolo fosfomicina trometalolo lincomicina penicilline e derivati (ampicillina e simili) spectinomicina

I tocolitici Ritodrina-Isossisuprina : Mancano studi nel primo trimestre, ma la mancata segnalazione sull’uso nel lungo periodo e l’assenza di azione teratogena nell’animale fanno presupporre assenza di rischio riproduttivo Atosiban : Studi sull’animale e l’uso nell’uomo non hanno mostrato effetti teratogeni

FANS 1 Gruppo eterogeneo di composti la cui azione e’ basata sulla inibizione delle ciclo-ossigenasi, enzimi responsabili della biosintesi delle prostaglandine

FANS 2 Salicilati: Acido acetilsalicilico 1° trimestre: non associato a rischio piu’ elevato di difetti congeniti (che non possono essere esclusi per l’azione di vasocostrizione o ipoperfusione 3° trimestre : a dosi elevate chiusura prematura del dotto di Botallo Anilidi : Paracetamolo Non evidenziati effetti dannosi Farmaco di prima scelta in gravidanza per dolori di media gravita’ ed antipiretico

FANS 3 Derivati dell’acido acetico (indometacina, sulindac, diclofenac) : oligidramnios, chiusura precoce dotto di Botallo con ipertensione polmonare, enterocolite necrotizzante, emorragia intracranica e lesioni cerebrali in < 1000 grammi Oxicam: non vi sono studi Derivati acido propionico (ibuprofene, naprossene, ketoprofene) : oligidramnios, chiusura precoce dotto di Botallo con ipertensione polmonare, enterocolite necrotizzante, emorragia intracranica e lesioni cerebrali in < 1000 grammi

VITAMINE Vitamine idrosolubili (C,B1,B2,B3 niacina, B6, ac.folico, B12) : non si accumulano e non danno problemi Vitamine liposolubili (AD,E,K): si depositano nell’organismo e possono dare tossicita’ da accumulo Rischio di ipervitaminosi A : > 30000 U.I./die (fabbisogno in gravidanza 800 mcgr; 1 U.I=3.33 mcgr; 800 mcgr=2664 U.I.)

Vaccini sicuri e no Permessi: con virus o germi morti o inattivati (colera, rabbia, peste, polio im, epatite A e B, influenza) anatossine-tossoidi (tetano, difterite) immunoglobuline umane vaccini desensibilizzanti Vietati: con germi vivi o attenuati (rosolia, morbillo, parotite, polio os) immunoglobuline eterologhe

Farmaci eliminati piu’ lentamente (occorre diminuire le dosi) caffeina (clearance ridotta ed emivita aumentata 3 volte, da 3.5 ore a 10.5 ore) lidocaina (lignocaina)

Farmaci eliminati piu’ velocemente (occorre aumentare le dosi) ampicillina amoxicillina carbamazepina digossina fenitoina fenobarbitale furosemide litio sodio valproato teofillina

Farmaci da monitorizzare per aggiustare le dosi acido folico (alzato se si usa fenitoina) carbimazolo metimazolo propiltiouracile digossina (aumento clearance renale) eparina (aumento del volume ematico) fenitoina (aumento del metabolismo epatico) insulina (richiesta aumentata di 2-3 volte 2°meta’) litio (aumento filtrazione glomerulare) teofillina (ridotto legame proteico/aumento del volume di distribuzione) tiroxina (monitorizzare TSH ogni mese) Dosaggio minimo compatibile con risultato terapeutico; mantenere FT3-FT4 a livelli normal-alti; sospendere il farmaco 4 settimane prima del parto

I farmaci da banco I farmaci da banco (OTC, Over-The-Counter) sono ampiamente usati dalla popolazione in generale e dalle donne gravide La loro vendita libera li fa ritenere sicuri, ma non e’ sempre cosi’; molti di essi non hanno subito test estesi, ne’ sono stati provati in gravidanza Vanno utilizzati con le stesse precauzioni di tutti gli altri farmaci Possono interferire con l’assorbimento di altri farmaci e di altri OTC (es. i multivitaminici riducono il gia’ scarso assorbimento del ferro)

I fitoterapici Le conoscenze di farmacocinetica solitamente sono scarse Evitare l’uso di erbe al primo trimestre Le sostanze piu’ dannose sono gli oli essenziali e gli alcaloidi, tutte dotate di alta diffusibilita’ Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003

I fitoterapici controindicati Neuro-cardiostimolanti : Caffeina, nicotina, efedra, noce moscata, arancio amaro Sostanze con oli essenziali, in particolare quelli ricchi di chetoni : China, assenzio, ruta, lassativi antrachinonici (aloe, cascara, senna), melograno, chenopodio, ginepro, prezzemolo, menta, calamo aromatico, cannella, issopo, salvia Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003

I fitoterapici controindicati Contenenti alcaloidi pirrolizidinici: Borragine, farfara, consolida, farfaraccio, senecione, ecc. Anche piante efficaci possono avere problemi (lo zenzero che e’ dimostrato attivo contro nausea e vomito, puo’ contenere nel rizoma sostanze ad attivita’ mutagena) Il Ministero della Salute aveva in passato inibito l’uso in gravidanza di alcuni integratori con: ginkgo biloba, citrus aurantium, riso rosso fermentato Farmacovigilanza news, n.12-13, 2003

Droghe sociali (1) : fumo di sigaretta Solo il 20 % delle donne che fumano smettono in gravidanza La cotinina, metabolita della nicotina, potenzia l’azione vasocostrittrice della PGE2 Conseguenze: riduzione del peso fetale, difetti cardiaci-al cervello-alla faccia, morte improvvisa (SIDS), placenta previa,distacco intempestivo di placenta, > problemi di comportamento Evitare anche il fumo di seconda mano

Droghe sociali (2): alcool Alcool etilico, etile, etanolo (PM 600-1000) E’ causa principale di difetti neonatali (2/1000) FAS (ritardo di crescita,danni SNC, dismorfie cranio-facciali, altri segni) ARND (problemi neurocomportamentali) Grossa bevitrice : > 12 grammi /die (> un bicchiere), ovvero > 100 grammi / settimana

Droghe sociali (3): caffeina Il farmaco piu’ diffuso al mondo Caffe’, the’, cioccolato, farmaci Clearance ridotta ed emivita aumentata 3 volte, da 3.5 ore a 10.5 ore Stimola il feto con aumento del ritmo cardiaco e della frequenza respiratoria Riduzione del flusso ematico placentare Riduzione dell’assorbimento di ferro Parto prematuro, basso peso Massimo 2-3 tazze

“Linee guida” per la prescrizione di farmaci in gravidanza: concetti base In generale l’effetto dannoso e’ legato ad un uso prolungato del farmaco Si deve ricorrere all’uso dei farmaci solo se necessari In molte patologie croniche la terapia non puo’ essere interrotta Vi sono farmaci utilizzabili tranquillamente in ogni patologia, eccetto casi particolari Vanno preferiti farmaci piu’ vecchi e piu’ collaudati nell’uso

“Linee guida generali” per l’uso di farmaci in gravidanza (Boll.informazione sui farmaci, 1990; modificato) 1.Gravidanza programmata/desiderata + farmaco sicuramente teratogeno, ma necessario per la salute somministrare il farmaco ed evitare la gravidanza 2.Gravidanza iniziata +terapia programmata terapia irrinunciabile : controllare posologia ed effetti del farmaco; verificare possibili alternative terapia occasionale : scegliere farmaci sicuri; eventuale consulenza famacologica 3.Assunzione involontaria di farmaci in gravidanza farmaco sicuro: limitare l’uso alle necessita’ farmaco possibilmente teratogeno: rivolgersi a centro di secondo livello

“Protocollo specifico” per l’uso di (tutti i) farmaci in gravidanza 1. Informarsi adeguatamente sul farmaco 2. Chiedere consulenza a centri specializzati 3. Scegliere il farmaco adatto (valutando le possibili alternative) 4. Controllare dosaggio e posologia 5. Controllare durata del trattamento al minimo 6. Se deve essere somministrato un farmaco a rischio, considerare a rischio la gravidanza, e fare consulenza in un centro di 2° livello (Boll.informazione sui farmaci, 1990; modificato)

Conclusioni (1) La prescrizione dei farmaci in gravidanza e’ piena di incognite, perche’ mancano studi definitivi su ogni farmaco Con il passare del tempo il numero dei farmaci cresce, ed aumenta il gap tra conoscenza ed uso sicuro L’uso di farmaci dannosi e’ oggi limitato da maggiore consapevolezza del fenomeno, sia dalla parte del medico che dalla parte della donna Gli operatori hanno un grande ruolo in questo ambito (informativo, educativo, di consulenza)

Conclusioni (2) Che fare con i farmaci ? Sospensione del farmaco prima della gravidanza, quando possibile (es. retinoidi) Ridurre le dosi, quando questo non implichi danni (es. tranquillanti) Continuare l’uso del farmaco anche in gravidanza, quando indispensabile o dimostrato non dannoso in gravidanza (es. insulina) Modificare il tipo di farmaco con uno non dannoso, quando sia indispensabile continuare la terapia (es. eparina invece di anticoagulanti orali)

Conclusioni (3) Occorre un comportamento oculato ed informato per evitare alle madri ed ai loro figli danni non sempre calcolabili Non si deve esagerare il rischio teratogeno dei farmaci, con la conseguenza di rifiutare farmaci necessari, di indurre stati d’ansia, di interrompere ingiustificatamente una gravidanza, aggiungendo problema a problema Occorre stare continuamente aggiornati

Per saperne di piu’ (2) Telefono Rosso (Clinica Ostetrica Universita’ Cattolica): tel. 06 3050077 Filo Rosso (ASM-Associazione Italiana Studio Malformazioni): telefoni 02 8910207 (Ospedale San Paolo - Milano) 06 6872688 (Ospedale Fatebenefratelli - Roma) 0882 416291 (Ospedale San Giovanni Rotondo)

Per saperne di piu’ (3) www.teratology.org www.etsoc.com www.fda.gov www.motherisk.org www.perinatology.com www.bnf.org

Terapia Ci sono dati sufficienti per dimostrare che la maggioranza degli antiemetici attualmente sul mercato non aumenta il rischio teratogeno oltre la soglia di base. Sono stati usati diversi gruppi di farmaci, quali fenotiazine, antiistaminici, antagonisti della 5-HT, corticosteroidi, vitamine, soluzioni elettrolitiche, ed altro ancora, inclusi il ginger, l’agopuntura e la psicoterapia (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

Farmaci piu’ usati Nessuno di loro e’ teratogeno ! Prometazina (Fargan ed altri), 25 mg per os la sera Proclorperazina (Stemetil), 5 mg per os X 3/die 12.5 mg im/ev X 3/die Metoclopramide (Plasil ed altri), 10 mg per os/im/ev X 3/die Domperidone (Motilium ed altri), 10 mg per os X 4/die 30-60 mg per via rettale X 3/die Clorpromazina (Largactil), 10-25 mg per os 25 mg im X 3/die

Il paradosso del Debendox Paradossalmente il farmaco di cui si hanno i dati migliori non e’ piu’ in commercio in Italia da molti anni; si trattava di una associazione di doxilamina e piridossina, venduta con il nome di Debendox, e ritirata dal commercio nel 1983 Il farmaco (riabilitato tardivamente dalla FDA) e’ attualmente venduto in Canada ed altri paesi con il nome commerciale di “Diclectin”. (Arisi E., “Farmaci in gravidanza”, Edra Edit., Milano,2002)

E’ assodato che diagnosi e trattamento della batteriuria asintomatica riducono sensibilmente eventi avversi quali la comparsa di pielonefrite parti pretermine IUGR

L’identificazione ed il trattamento della batteriuria asintomatica comporta una riduzione della pielonefrite in gravidanza di circa 10 volte, nonché il parto prematuro ed il basso peso neonatale. Una sola urinocoltura a 12-16 settimane è sufficiente ad identificare l’80% delle batteriurie asintomatiche

Effettuando lo screening e trattamento su 4,470 casi Is screening for bacteriuria in pregnancy worth while? Effettuando lo screening e trattamento su 4,470 casi solo in 6 casi si può effettuare la prevenzione Screening probabilmente poco vantaggioso Campbell-Brown M, McFadyen IR, Seal DV, et al. Br Med J Clin Res Ed 1987;