Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni

Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali La più comune malattia extrapiramidale: Morbo di Parkinson Meno frequenti Parkinsonismi: Malattia dei corpi del Lewy Degenerazione cortico basale Paralisi sopranucleare progressiva (PSP) Atrofia multisistemica (MSA) Malattia di Fahr Malattia di Hallevorden-Spatz Morbo di Wilson Coree e sindromi coreiformi - Corea di Huntington - Corea minor Sydenam - Corea gravidica - Neuroacantocitosi

Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali Distonie generalizzate e focali Distonia idiopatica generalizzata Distonia che risponde alla L-DOPA Blefarospasmo essenziale Distonia oromandibolare Distonia cervicale (torcicollo spasmodico) Distonie di funzione Distonia laringea Ballismo Atetosi

Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali

Morbo di Parkinson

Morbo di Parkinson Definizione Malattia neurodegenarativa del sistema motorio extrapiramidale a carattere progressivo, ad eziologia ignota caratterizzata clinicamente dalla triade: RIGIDITA’, TREMORE A RIPOSO, BRADICINESIA. Anatomo-patologicamente caratterizzata da un processo degenarativo cellulare delle strutture pigmentate tronco encefaliche, con elettiva localizzazione a carico dei nuclei della sostanza nera, istologicamente contraddistinto dalla presenza dei corpi del Lewy. Non fatale ma incurabile.

Epidemiologia Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono: Completezza dell’identificazione dei casi; Accuratezza diagnostica; Standardizzazione dei tassi. L’incidenza e prevalenza aumentano con l’età: Prevalenza superiore per età > 60 anni; Incidenza superiore per età > 70 anni. 3500 pazienti ogni milione di abitanti. Costi sociali elevati, in particolare: Nei pazienti con fluttuazioni motorie; Sintomatologia non motoria.

Incidenza (Rotterdam Study) 0/00 De Lau et al 2004

Prevalenza

Prevalenza Commento: le stime epidemiologiche sono eterogenee in base ai metodi utilizzati per la raccolta dei dati e per la differente accuratezza diagnostica

Sopravvivenza Nei primi anni dopo l’introduzione della levodopa gli studi mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e controlli. Studi più recenti con lungo follow-up hanno indicato: Rischio di morte più elevato dei controlli; Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli; Minore sopravvivenza in: Pazienti con età avanzata alla diagnosi; Elevato stadio HY; Mancanza di terapia con levodopa.

Epidemiologia

Epidemiologia

Epidemiologia Fattori favorenti Esposizione occupazionale ai pesticidi Familiarità per MP Fattori protettivi Esposizione al fumo ( riduzione del rischio di malattia del 41%) Consumo di caffè ( riduzione del rischio di malattia del 31%) Azione diretta del fumo sui meccanismi neurotrasmettitoriali Protezione del fumo su possibili tossine neuronali Azione del fumo contro i radicali liberi prodotti a livello della SN

Malattia neurodegenerativa La malattia di Parkinson è caratterizzata da accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi di Lewy) che determina danno cellulare. La sede del danno cellulare è eterogenea e la sintomatologia non è completamente prevedibile.

Fisiopatologia Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza nera Diminuzione della trasmissione dopaminergica nigro-striatale Sintomatologia motoria

Fisiopatologia

Sezione di mesencefalo

I corpi di Lewy Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano all’interno dei neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici: Masse jaline e concentriche di proteine citoplasmatiche; Si colorano positivamente per ubiquitina e alfa-sinucleina. Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative: Malattia di Alzheimer; Malattia da corpi di Lewy diffusi; Sclerosi laterale amiotrofica. In una certa percentuale sono presenti in autopsie di persone sopra gli 80 aa senza patologia extrapiramidale

Marcatori patolologici della malattia CORPI DI LEWY (LBS) A ubiquitina B -sinucleina C sovrapposiz. fluorescenze NEJM April2003; vol.348

Il sistema proteasoma-ubiquitina Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le proteine non più funzionali. L’ubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza: E1: Attivatore monomeri; E2: Enzima coniugante i monomeri; E3: Ubiquitina ligasi. Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma: La proteina viene distrutta; L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in monomeri pronti per una nuova reazione.

UCH-L1 (Ubiquitin C-terminal Hydrolase) 9 esoni 212 aa Abbondante nel cervello Autosomico dominante I93M Penetranza incompleta Corpi di Lewy ?

Proteasoma inefficace Diversi fattori genetici possono alterare il proteasoma: Difetti dell’alfa-sinucleina possono indurre formazione di filamenti resistenti alla degradazione; Difetti della parkina possono impedire l’ubiquitinazione; Difetti dell’UCH-L1 possono impedire il recupero dell’ubiquitina.

Patogenesi della degenerazione neuronale STRESS OSSIDATIVO Radicali liberi prodotti dal metabolismo in particolare nei neuroni dopaminergici; Ridotti livelli di glutatione. Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e perossidi). METABOLISMO MITOCONDRIALE Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADH-CoQ1 reduttasi (es. MTPT) → morte cellulare. FATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICI Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi). APOPTOSI Declino più rapido del normale per cause sconosciute.

Genetica della malattia di Parkinson: conclusioni La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi della malattia: I meccanismi degradativi correlati al sistema ubiquitina-proteasoma sono fattori chiave nella patogenesi della malattia. Le mutazioni: Interferiscono con la via degradativa proteosomale (parkina, DJ-1); Generano proteine resistenti al proteasoma (alfa-sinucleina); Sono componenti della via stessa (UCH-L1).

α-SYNUCLEINA ROS FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI DISFUNZIONI GENETICAMENTE DETERMINATE DEI MECCANISMI DI DETOSSIFICAZIONE MUTAZIONI GENETICHE MITOCONDRIALI TOSSINE MITOCONDRIALI PARK1 PARK2 PARK7 METALLI DISFUNZIONE DEL SISTEMA UBIQUITINA –PROTEASOMA ACCUMULO DI α-SYNUCLEINA DISFUNZIONE MITOCONDRIALE ROS PROTOFIBRILLE ALTERAZIONE MEMBRANE FIBRILLE MATURE RILASCIO DI DOPAMINA DALLE VESCICOLE SINAPTICHE CORPI DI LEWY MORTE CELLULARE

La diagnosi di malattia di Parkinson (MP) La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata su criteri di probabilità: Anamnesi ed esame obiettivo neurologico; Valutazione del decorso clinico. La diagnosi di MP definita è istopatologica. Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici: Neuroimmagini; Neurofisiologia; Biochimica e genetica.

Anamnesi Nell’anamnesi è importante indagare con attenzione l’esordio della sintomatologia: Sintomo all’esordio; Sede anatomica (se possibile); Età all’esordio; L’esordio della malattia è precedente a quanto riferito dal paziente; Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto precoci. E’ inoltre importante indagare: La possibile familiarità per disturbi del movimento; La possibile esposizione a tossici o farmaci prima dell’esordio della sintomatologia.

TREMORE ESSENZIALE Rappresenta la diagnosi errata di M.P. più frequente • Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare) • Non risposta all’ L-Dopa E/O Amorfina • Alta frequenza di Familiarità • Decorso non (o poco) evolutivo • Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB • Positività al test con l’alcool

TREMORE ESSENZIALE

TREMORE ESSENZIALE

ALTRI TREMORI • Sclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altri sintomi della malattia • Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi cerebellari • Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della malattia • Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle posture. Anamnesi

Caratteristiche addizionali Instabilità posturale Distonia assiale (camptocormia) Cifosi del tronco Ipomimia facciale superiore ed inferiore Marcia a piccoli passi Episodi di freezing Seborrea del cuoio capelluto Disautonomia Costipazione Ipotensione ortostatica Impotenza Urgenza urinaria Disartria Disfagia Dolore nel lato d’esordio Disturbi cognitivi

Sintomi precoci aspecifici Astenia, affaticabilità Depressione Mialgie, artralgie Rigidità, tensione muscolare Senso di tremore interno Parestesie, disestesie Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassa Incespicare dopo una passeggiata Allungamento del tempo per normali attività (farsi la barba, mangiare) Micrografia Disturbi del sonno Dermatite seborroica Calo della percezione degli odori Disturbi neurovegetativi

Paralisi sopranucleare progressiva

Scala UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Sezione I: stato mentale dei pazienti (4 item) Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 item) Sezione III: valutazione motoria (14 item) Sezione IV: complicazioni motorie della malattia (11 item) Sezione II e III: usate per valutare l’efficacia terapeutica di un trattamento L’ UPDRS è divisa in 4 sezioni che indagano aspetti specifici della patologia; le più importanti sono la sezione 2 e 3, utilizzate nei trial clinici e nella pratica clinica come indici di efficacia terapeutica del trattamento (valutazione oggettiva). Come valutazione soggettiva al medesimo scopo è utilizzata la CGI/CGE. Fahn et al, 1987

Scala Hoehn e Yahr : 5 stadi di gravità Scala H-Y Scala Hoehn e Yahr : 5 stadi di gravità Le principali scale utilizzate nella diagnosi sono quelle riportate nelle slide. Hoehn e Yahr, 1967

DIAGNOSI STRUMENTALE

TAC/RMN M.P. Non immagini tipiche (escludere parkinsonismi secondari) P.S.P atrofia mesencefalica con segni di gliosi talora precoci M.S.A. S.N.D. Iperintensità putamen e pallido (raramente precoci) D.O.P.C. atrofia cerebellare, iperintensità T2tronco C.B.D. Atrofia cerebrale fronto-parietale “ASIMMETRICA” M.H.S. Deposito Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S. Nigra PET/SPECT Traccianti specifici per i terminali dopaminergici consentono di evidenziare il grado di funzionalità di questi e quindi discriminare un parkinsonismo anche in fase precoce

SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato

SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali

SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico

• P.E.M. M.P normale (talora superconduzione) • E.M.G Possibili alternazioni neuropatiche in M.S.A. Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test autonomici) • P.E.M. M.P normale (talora superconduzione) M.S.A. e P.S.P alterata in alcuni casi • P.E.S. Occasionalmente onda N 30 ridotta nel 30% sia nel M.P che parkinsonismi atipici • Test autonomici: alterazioni funzionalità autonomica (cardio –vascolari; genito – urinarie +++ M.S.A. ( anche precoci) + - - M.P. (tardive) rare P.S.P e parkinsonismi secondari • Funzione olfattiva: compromessa: M.P. lievemente compressa: M.S.A. normale: P.S.P C.B.D.

TERAPIA

TERAPIA FARMACI DISPONIBILI - Levodopa - Dopamino agonisti - Ergolinici: Bromocriptina, Pegolide, Cabergolina - Non-ergolinici: Ropinirolo, Pramipexolo - Inibitori delle MAO: selegiline, rasagilina - Amantadina - Anticolinergici COMT inibitori: Entacapone Apomorfina

TERAPIA LEVODOPA • Sviluppo terminato negli anni ’60; divenne rapidamente il farmaco più utilizzato nella terapia della malattia • E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica • Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi (carbidopa, benserazide) • Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motorie

TERAPIA • Vantaggi - Efficace a tutti gli stadi della malattia • Problemi - Effetto ottimale dura solo pochi anni - Il trattamento prolungato causa: * Discinesie di picco e di fine-dose * Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off

TERAPIA

Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

TERAPIA Dopamino agonisti

TERAPIA Dopamino agonisti Derivati dell’ergot bromocriptina, agonista D2, antagonista parziale D1 •lisuride, agonista D2, antagonista D1• pergolide, agonista D1/D2 •ropinirolo, agonista D2, scarsa attività D1 •pramipexolo, agonista D2, scarsa attività D1 •Vantaggi su levodopa: •non necessitano di attivazione metabolica, emivita più lunga (8-24h) mancanza di stress ossidativo

TERAPIA Nel 1969 Schwab osservò un paziente parkinsoniano migliorato a seguito di prescrizione come antinfluenzale di 200 mg/die di amantadina. Questa singola osservazione è stata in seguito confermata da molteplici studi. In seguito a somministrazione orale, l’amantadina mostra un picco d’assorbimento dopo 2–6 ore, l’emivita plasmatica è quasi di 24 ore e l’eliminazione è prevalentemente renale.

TERAPIA Inibitori delle MAO-B Studi controllati hanno valutato l’efficacia della selegilina come aggiunta alla terapia con L-dopa nella MP avanzata con risultati contraddittori: in alcuni, si osservò una riduzione del wearing off, in altri, nessun effetto significativo, se non una riduzione del 20% circa delle dosi di L-dopa Tra gli effetti collaterali spesso segnalati: insonnia, confusione, allucinazioni, ipotensione ortostatica e aumento delle discinesie.

TERAPIA Inibitori delle COMT Entacapone Inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile, con breve emivita plasmatica (1,5 ore) e breve durata del blocco enzimatico. Il farmaco aumenta l’emivita di eliminazione plasmatica della L-dopa senza aumentare il picco di assorbimento (Cmax) e riduce i livelli plasmatici di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica. Alcuni studi in aperto hanno evidenziato che l’effetto di aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa si associa ad un’aumentata durata d’azione della L-dopa stessa con riduzione del wearing off . Nessun effetto collaterale di rilievo è stato rilevato ad eccezione talora di un aumento delle discinesie e di una innocua colorazione arancio delle urine.

TERAPIA APOMORFINA La LIMPE ha considerato efficace nella fase molto avanzata di terapia la somministrazione in infusione continua del farmaco, con un risparmio delle dosi di Levodopa fino al 45% o addirittura una sua sostituzione totale. La NICE pone una raccomandazione di classe “B” per i pazienti con gravi fluttuazioni ed “OFF” poco responsivi al farmaco orale, le difficoltà nella gestione del presidio fanno sì che solo selezionati Pz ne possano usufruire.

TERAPIA APOMORFINA Farmaco dopaminoagonista non ergolinico,D1-D2 agonista, è il farmaco più vicino fisiologicamente alla Levodopa, storicamente poco utilizzato, anche se gli effetti antiparkinsoniani erano noti dall’ inizio del secolo scorso, per la breve emivita (solo 30 minuti!) e la comparsa di effetto emetico alla dose minima efficace per il PK, di 2 mg in bolo. Non somministrabile oralmente per la totale degradazione al primo passaggio epatico. • Più recentemente, data la possibilità di utilizzare “pompe” computerizzate ad infusione continua che ne permettono un rilascio standardizzato nel tempo, questo farmaco ha trovato applicazione nel trattamento delle fluttuazioni motorie. Ottima la risposta clinica. Le dosi variano da 3 mg ad 8 mg l’ora. Non viene consigliato il superamento giornaliero di 100 mg. • Utilizzabile anche come “ bolo” in emergenza “OFF”, occorre comunque la co-somministrazione di DOMPERIDONE per contrastare il vomito. (APOFIN STYLO)

TERAPIA

STRATEGIE TERAPEUTICHE

STRATEGIE TERAPEUTICHE

POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE

POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE DOPAGEL: ( DUODOPA) Dopo posizionamento di PEG si procede ad infusione continua di un preparato gelificato di L-Dopa sempre tramite pompa computerizzata, i livelli ematici di farmaco consentirebbero ottimale equilibrio delle performances motorie (solo menzionato nelle Linee guida per rarità case-reports) Molto costoso.

POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE ALTRE STRATEGIE • TRATTAMENTO FISIOKINESITERAPICO Ottiene un’ evidenza “B”: soprattutto recentemente posta l’attenzione sulla prevenzione delle complicanze (disfagia,linguaggio,scialorrea,respirazione e postura alterata) e l’utilizzo di strategie mirate (musicoterapia, miglioramento dello stile di vita, ottimizzazione degli ausilii)

COMPLICANZE

COMPLICANZE Freezing Il termine descrive l’inabilità di iniziare l’andatura e l’interruzione della d deambulazione, quando il paziente viene distratto, attraversa passaggi stretti o si gira. Il freezing della marcia è la forma più frequente e può Manifestarsi all’inizio e/o durante la stessa, nel cambiamento di direzione o allorché s’incontri un ostacolo. Il paziente riferisce di sentire i piedi come “incollati” al terreno: il fenomeno è improvviso e sempre transitorio, ma può giungere a determinare il blocco completo della deambulazione. Talora, invece, una volta in marcia, il cammino diviene inarrestabile per una liberazione paradossa degli automatismi del cammino: è il fenomeno della ipercinesia paradossa (festinazione), che compare in genere in Concomitanza di particolari stati affettivo-emotivi. Nelle fasi più avanzate anche la scrittura e la voce possono essere colpite da alterazioni tipo freezing.

COMPLICANZE Fluttuazioni motorie Il termine fluttuazioni motorie è stato coniato per la prima volta nel 1974 per descrivere l’improvvisa perdita di beneficio della L-dopa (on) e la conseguente ricomparsa della sintomatologia parkinsoniana (off). Comprende una serie di fenomeni associati quali il deterioramento di fine dose o wearing-off e gli on-off improvvisi o random onoff. Il deterioramento di fine dose è senza dubbio più comune ed è scandito dalle variazioni dei livelli plasmatici di L-dopa. La ricomparsa dei sintomi parkinsoniani è in questo caso lenta e l’assunzione di una dose di L-dopa comporta il ripristino di condizioni di buona motilità. Più gravi sono invece i periodi di on-off improvvisi. Si tratta di periodi di acinesia assolutamente imprevedibili, non correlati con l’assunzione del farmaco e che possono risolversi spontanamente in un periodo variabile di tempo

COMPLICANZE Movimenti involontari Il termine definisce l’insieme delle ipercinesie tipicamente associate al trattamento a lungo-termine con L-dopa. La maggior parte dei movimenti involontari ha il carattere di discinesia e si presenta quando la concentrazione di Dopamina e/o DA-agonista è tale da indurre un’eccessiva attivazione dei recettori dopaminergici striatali. Questo tipo di discinesia è definita “discinesia di picco” ed ha un carattere prevalentemente coreico o coreo-atetosico. Talvolta però la discinesia può accompagnarsi anche, nella fase di massima stimolazione del farmaco, alla distonia di un arto o di segmenti muscolari del capo.

COMPLICANZE Le discinesie possono anche assumere carattere “difasico” e comparire all’inizio e alla fine del periodo di efficacia della L-dopa. Quelle di inizio dose hanno caratterattere coreico, mentre quelle di fine dose sono prevalentemente distoniche. Altri movimenti involontari compaiono quando la Concentrazione di dopamina è particolarmente bassa, ad Esempioal mattino presto. In questi casi sono soprattutto le distonie a prevalere: sono definite “distonia di fase off” e “distonia del mattino presto” (early morning dystonia). Le distonie di fase off sono durature contrazioni muscolari, generalmente di una parte limitata del corpo (quella del mattino presto interessa, ad esempio, soprattutto il piede); sono spesso dolorose e limitano notevolmente le attività del paziente.

FARMACI CONTROINDICATI

Terapia chirurgica Grave quadro clinico di malattia. Forte motivazione personale. Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi psichici e di deterioramento cognitivo. Età non superiore ai 70 anni.

Terapia chirurgica Terapia chirurgica del PK avanzato, inibizione tramite elettrodo stimolatore a frequenze idonee del nucleo subtalamico o del globo pallido interno (individuati come “TARGETS” maggiormente efficaci). Batteria nel sottocute impiantata a livello sopraclavicolare, come un PM. Ottiene una raccomandazione “D” per la NICE in pazienti con gravissime fluttuazioni motorie non risolvibili col solo trattamento farmacologico, occorre una risposta ottimale alla DOPA ( “ON” assolutamente buono) ha dimostrato efficacia nel ridurre le fasi di “OFF” e le discinesie, consente un netto risparmio di L- Dopa, complicanze psichiche controverse.

DEEP BRAIN STIMULATION

DBS Possibilità di complicazioni Costi elevati. Vantaggi I parametri di stimolazione possono essere aggiustati per ottimizzare i benefici e minimizzare gli effetti collaterali Non preclude altre terapie che necessitano dell’integrità dei gangli della base Non necessita di lesioni distruttive delle strutture cerebrali Svantaggi Possibilità di complicazioni Costi elevati. Durata limitata della batteria.