Differenziazione sessuale, pubertà, iperandrogenismi e sindrome dell’ovaio policistico Prof. Guido Ambrosini Università degli Studi di Padova

Determinazione del sesso I cromosomi sessuali possiedono i geni che regolano lo sviluppo degli organi sessuali interni ed esterni e determinano il fenotipo maschile o femminile

♂ Maschio XY ♀Femmina XX SESSO GENETICO ♂ Maschio XY ♀Femmina XX Y contiene i geni SRY (Sex-determining Region Y)

Stadio bipotenziale alla VI settimana DIFFERENZIAZIONE SESSUALE Lo sviluppo dell’embrione in senso maschile o femminile dipende dalla presenza o dall’assenza del “fattore di determinazione testicolare” (TDF) una proteina zinc-finger prodotta dal gene SRY Il differenziamento sessuale inizia nell’embrione alla VII settimana di sviluppo Dotti di Wolff (maschio) - Dotti di Müller (femmina) Stadio bipotenziale alla VI settimana

DIFFERENZIAZIONE SESSUALE I cromosomi sessuali inducono il differenziamento delle gonadi mediante il gene SRY che si trova sul cromosoma Y La proteina TDF fa proliferare la midollare della gonade testicolo altrimenti prolifera corteccia della gonade ovaia Gonadi maschili producono molti ormoni androgeni, ovaie producono pochi ormoni androgeni : se le cellule ricevono ormoni androgeni si sviluppano caratteri ♂ altrimenti si sviluppano caratteri ♀

Nel ♂ per azione del MRH (Fattore di regressione dei dotti di Müller), prodotto dalle cellule del Sertoli, il dotto di Müller va incontro a completa regressione e permane il dotto di Wolff Nella ♀ in assenza dell’MRH dal dotto di Müller si svilupperanno i genitali interni femminili e in assenza di testosterone il dotto di Wolff andrà in regressione

♂ ♀ DIFFERENZIAZIONE SESSUALE Le gonadi producono ormoni, a seconda dello schema di produzione: Testosterone Genitali interni maschili + Diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni maschili Fattore di regress. dei dotti di Müller (MRH) Regr. genit. interni femminili oppure No testosterone No genitali interni maschili No diidrotestosterone (DHT) Genitali esterni femminili No fattore di regressione dei dotti di Müller Genitali interni femminili ♂ ♀

SVILUPPO DELLE GONADI Stadio bipotenziale: Alla VI settimana gli organi riproduttivi hanno la potenzialità di svilupparsi in strutture maschili o femminili L’assenza di MRH permette alla gonade di trasformarsi nelle strutture femminili. Il dotto di Wolff degenera Il gene SRY (proteina TDF) indirizza la gonade a trasformarsi nei testicoli che producono testesterone e MRH che provoca la degenerazione del dotto di Müller

♂ ♀

3 categorie principali: Anomalie della differenziazione gonadica ANOMALIE DELLA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE 3 categorie principali: Anomalie della differenziazione gonadica Pseudoermafroditismi maschili Pseudoermafroditismi femminili Altre alterazioni minori: nel ♂: ipospadia, ambiguità genitali nella ♀: Sdr Rokitansky-Kuster-Haüser, anomalie ostruttive mülleriane segmentarie

Pseudoermafroditismi maschili Pseudoermafroditismi femminili STATI INTERSESSUALI Individui dotati di genitali esterni con caratteristiche inappropriate o ambigue per l’uno o per l’altro sesso: Pseudoermafroditismi maschili Pseudoermafroditismi femminili Ermafroditismi veri

DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE GONADICA Individui con anomalie del corredo cromosomico sessuale o con alterazioni geniche causa di gravi disturbi della differenziazione gonadica: Sdr Klinefelter o disgenesia dei tubuli seminiferi: Genotipo 47 XXY Sdr di Turner completa e sue varianti: Genotipo X0 Sdr di Swyer o disgenesia gonadica: Genotipo 46 XY Ermafroditismo vero: Presenza di tessuto sia ovarico che testicolare nello stesso individuo nella stessa gonade o in gonadi diverse

ERMAFRODITISMO VERO Generato da diverse possibili condizioni diverse: Mosaicismo dei cromosomi sessuali Chimerismo (presenza nello stesso individuo di più linee cellulari con diversa origine genetica: es. ovocita binucleato con 2 spermatozoi diversi) Traslocazione (o scambio di materiale genico tra un cromosoma Y e un autosoma o un cromosoma X) Gene autosomico mutante

PSEUDOERMAFRODITISMO MASCHILE Individuo con gonadi di tipo maschile ma con dotti genitali e genitali esterni incompletamente mascolinizzati o dotati in vario grado di caratteristiche fenotipiche femminili. Possibili cause Mancata risposta all’HCG e all’LH con ipoplasia delle cellule del Leydig Difetto specifico e familiare della biosintesi del Testosterone Insensibilità familiare periferica agli androgeni Difetti del metabolismo intracellulare del Testosterone Deficit della sintesi del fattore di regressione dei dotti di Müller o della risposta a tale fattore Aberrazione dell’organogenesi testicolare

PSEUDOERMAFRODITISMO FEMMINILE Individuo con cariotipo femminile, ovaie di normale aspetto e sviluppo e con genitali esterni e caratteri sessuali secondari più o meno estesamente mascolinizzati. Per lo più legati ad un eccesso di androgeni durante la vita fetale Possibili cause Assunzione materna di progestinici 19-norderivati del testosterone Sdr adrenogenitale Deficit di 11β-idrossilasi Deficit di 3β-idrossilasi

PUBERTA’ Periodo dell’età evolutiva caratterizzato da: complesse mutazioni somatiche e psicologiche che portano progressivamente l’individuo al completamento della crescita staturo-ponderale e al raggiungimento della piena maturità sessuale e delle capacità riproduttive

Stimolazione delle gonadi. PUBERTA’ Il ‘primum movens’: riattivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi con la ripresa della secrezione pulsatile del GnRH (ipotalamico) in seguito all’allentamento dell’azione del gonadostato Aumentata secrezione di gonadotropine (FSH e LH) dall’ipofisi (in particolare aumento di ampiezza e frequenza dei picchi di LH rispetto a FSH) Stimolazione delle gonadi.

GONADOSTATO Regione del SNC deputata al controllo inibente della secrezione del GnRH Attivo fino alla pubertà Ipersensibile agli estrogeni Blocca i neuroni deputati alla secrezione di GnRH laddove il resto dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è perfettamente in grado di funzionare

PUBERTA’ Maturazione caratteri sessuali primari (gonadi) Maturazione caratteri sessuali secondari (peli pubici e ascellari, seno e genitali esterni) Growth spurt (scatto della crescita)

PUBERTA’ Il momento di inizio e conclusione sono sotto controllo genetico e variano in gruppi etnici diversi (es. afroamericani pubertà più precoce rispetto ai coetanei caucasici) stato nutrizionale e condizioni socio-economiche sembrano essere la causa di progressivo anticipo degli ultimi (2-3 mesi ogni decade!!) Dimagrimento improvviso = amenorrea Sovrappeso del 30% accelera inizio sviluppo

Marshall e Tanner negli anni ’70 hanno descritto i cambiamenti della pubertà in base a una scala di valutazione tuttora universalmente utilizzata: ♂ genitali (necessaria misurazione testicoli con orchidometro : passaggio da 3 a 4 ml segna avvio maturazione puberale) e peluria pubica* ♀ seno (necessaria valutazione attenta della reale componente ghiandolare mammaria) e peluria pubica* *(valutare come significativi i ‘peli terminali’ scuri, lunghi arricciati)

INIZIO DELLA PUBERTÀ 8-13 anni nelle femmine 9-14 anni nei maschi

PUBERTA’ Telarca: sviluppo della ghiandola mammaria Adrenarca: iniziale produzione di androgeni da parte del surrene (circa 2 anni prima dell’avvio della crescita staturale) Allentamento del gonadostato Gonadarca: attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade Telarca: sviluppo della ghiandola mammaria Pubarca: comparsa dei peli pubici Menarca: primo flusso mestruale (in media tra 10 e 16 anni)

Sviluppo puberale ♂ Sviluppo puberale ♀

PUBERTA’ PRECOCE Comparsa di due caratteri sessuali secondari ad una età inferiore a -2 DS rispetto alla media della popolazione e con avanzamento significativo della maturazione scheletrica: < 8 ANNI NELLE ♀ < 9 ANNI NEI ♂

PRECOCITA’ PUBERALE Pubertà precoce vera Pseudopubertà precoce Pubarca prematuro isolato Telarca prematuro isolato

PUBERTA’ PRECOCE Si definisce ‘vera’ o ‘centrale’ o ‘GnRH dipendente’ quando lo sviluppo puberale consegue ad una prematura attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Va differenziata dalla “pseudopubertà precoce”: eccessiva produzione periferica di steroidi sessuali (estrogeni/androgeni) non conseguente ad aumento di GnRH che porta quindi a comparsa di caratteri sessuali secondari ma non a maturazione gonadica

PUBERTA’ PRECOCE La valutazione clinica deve essere volta a cogliere le modificazioni cliniche, auxologiche, ormonali tipiche della pubertà ‘fisiologica’ LH, FSH, 17-beta- estradiolo basali GnRH test Eco pelvi: valutazione morfologia ovaio (cisti?), utero (rapporto corpo/collo) RMN regione ipotalamo-ipofisaria (lesioni espansive?cisti?)

PUBERTA’ PRECOCE Test da stimolo con GnRH: somministrazione di 100 mcg ev di GnRH e prelievi seriati (0’-30’-60’) per LH e FSH Per valutare se l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi è attivato o no. -Pubertà precoce: picco LH/FSH>1 e LH >8mU/ml -Pseudopubertà precoce: risposta piatta a GnRH

PUBERTA’ PRECOCE VERA Dal punto di vista eziologico ci sono due forme: idiopatica (quando non sono identificabili fattori causali) e secondaria a lesioni organiche Le forme idiopatiche sono significativamente più frequenti soprattutto nel sesso femminile e nelle fasce di età più avanzate (meno lontane dall’età ‘fisiologica’) Fattori di rischio di forme secondarie: sesso maschile ed esordio puberale molto precoce

IDIOPATICA SECONDARIA Sporadica Neoplastica (amartoma, glioma, astrocitoma) Familiare Flogistica (meningite, encafalite, ascessi) Malformativa (idrocefalo, cisti aracnoidea,mielomeningocele, NF, sclerosi tuberosa) Iatrogena (chemio-radioterapia) Traumatica (trauma cranico)

INDICAZIONI AL TRATTAMENTO PUBERTA’ PRECOCE: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO Esordio molto precoce pubertà Ritardo mentale o problemi psicologici legati alla precoce attivazione puberale Tendenza a progressione molto rapida caratteri sessuali ed età ossea Prognosi staturale particolarmente severa in relazione al target genetico familiare

PUBERTA’ PRECOCE: TRATTAMENTO Il trattamento è rappresentato da analoghi del gNRH che determina down-regulation e quindi ridotta secrezione LH e FSH legandosi ai recettori ipofisari per LHRH Dopo un’iniziale e fugace stimolazione del rilascio di gonadotropine, queste vengono stabilmente soppresse

PSEUDOPUBERTA’ PRECOCE E’ indipendente dalle Gonadotropine-: caratterizzata da elevati valori di steroidi sessuali (prodotti da ovaio/testicolo o surrene) e valori molto bassi di Gonadotropine (inibite) Può essere ad evoluzione sia iso che eterosessuale a seconda dello steroide sessuale prodotto in eccesso e/o che si tratti di un soggetto femmina o maschio

Cause di pseudopubertà precoce Sindrome aderno-genitale Tumori secernenti: β-HCG (Germinomi, corionepiteliomi, epatoblastomi, teratomi, seminomi) Testosterone (T. a cell Leydig) Deidroepiandrosterone o altri androgeni (Surrene o ovaio) Sindrome Mc Cune Albright: displasia fibrosa poliostotica, macchie cutanee caffè-latte a margini irregolari, pseudopubertà precoce

Pubarca prematuro isolato Comparsa di peluria pubica prima degli 8anni nella femmina e dei 9 anni nel maschio, in assenza di altri segni di sviluppo puberale Più frequente nelle femmine Nella > parte dei casi condizione benigna dovuta elevazione prematura degli steroidi surrenalici che generalmente precede di poco lo sviluppo puberale !!può essere il primo segno di tumore surrenalico, gonadico o pubertà precoce vera

Telarca prematuro isolato Sviluppo mono/bilaterale della ghiandola mammaria nella femmina prima degli 8 anni, in assenza di altri segni di sviluppo puberale Possibile: Pubertà precoce centrale Assunzione di estrogeni Sindrome Mc Cune Albright Cisti ovariche/neoplasie secernenti B-HCG

PUBERTA’ RITARDATA Mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari e dello scatto staturale all’età di 14 anni In senso stretto quando si fa diagnosi di deficit gonadotropo transitorio e reversibile cioè quando vi è un ritardo nella maturazione del sistema ipotalamo-ipofisi Cause: Genetica (familiarità) Patologie croniche gravi Malassorbimento Menarca ritardato: comparsa del primo flusso mestruale tra 16 e 18 anni

Iperincrezione di androgeni nella donna Manifestazioni cliniche: IPERANDROGENISMI FEMMINILI Iperincrezione di androgeni nella donna Manifestazioni cliniche: Acne (principalmente al volto) Ipertricosi (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero nelle zone di distribuzione tipiche del sesso femminile) Irsutismo (eccessivo sviluppo dell’apparato pilifero in zone di distribuzione tipiche del sesso maschile) Alterazioni mestruali/amenorrea Sterilità Virilizzazione Ipertrofia del clitoride Calvizie androide Più frequenti Abbassamento del tono della voce Ipertrofia delle masse muscolari Ipotrofia mammaria Influsso psicologico

ANDROGENI FEMMINILI Nella donna i principali androgeni presenti nel plasma sono: TESTOSTERONE Il più attivo, in condizioni fisiologiche concentrazione di 0.2-0.8 ng/ml) Produzione: 25% ovaio, 25% surrene, 50% conversione perif. Androstenedione 80% legato a SHBG, 19% all’Albumina, 1% libero ANDROSTENEDIONE Produzione: 50% ovaio, 50 % surrene DEIDROEPIANDROSTERONE (DEA) Produzione: 10% ovaio, 90 % surrene DEIDROEPIANDROSTERONE SOLFATO (DEAS) Produzione: 100 % surrene

IPERANDROGENISMI FEMMINILI Cause Ovariche: Sindrome dell’ovaio policistico e anovularietà croniche Tumori androgeno secernenti: T. a cell. di Sertoli-Leydig, T. a cell. dell’ilo, T. a cell. lipidiche (o ipernefroide), Ginandroblastoma (o T. misto dello stroma gonadico) Patologie non tumorali: Iperplasia dello stroma, Iperplasia delle cell. ilari, Luteoma della gravidanza Surrenaliche: Sindrome adreno-genitale o iperplasia surrenalica congenita (Deficit della 21-idrossilasi) Sindrome e malattia di Cushing Tumori virilizzanti del surrene Periferiche (irsutismo idiopatico) (non aumento dei livelli circolanti di testosterone): Iperfunzione locale della 5α-reduttasi Deficit della proteina vettrice (SHBG): Ridotta sintesi epatica nell’ipotiroidismo e acromegalia Aumentato metabolismo nell’ipertiroidismo Deficit congenito, epatopatie degenerative, iperprolattinemia Irsutismo iatrogeno

SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE La produzione di ormoni steroidei da parte del surrene avviene a carico della corticale del surrene

SURRENE E PRODUZIONE ORMONALE Cortisolo Principale ormone della famiglia dei glucocorticoidi Aldosterone Principale ormone della famiglia dei mineralcorticoidi Agisce sul rene, dove regola l’assorbimento di sodio e l’escrezione di potassio, contribuendo così a regolare la quantità di sali presenti nell’organismo.

SINDROME ADRENO-GENITALE Malattia ereditaria che colpisce entrambi i sessi Causata da un difetto enzimatico trasmesso geneticamente, che riguarda la sintesi surrenalica di cortisolo e aldosterone Nella forma più comune (circa il 95% dei casi) l’alterazione genetica consiste nel deficit dell’enzima 21-idrossilasi

SINDROME ADRENO-GENITALE: PATOGENESI La 21-idrossilasi è responsabile di una delle tappe che portano alla sintesi di cortisolo e aldosterone Il deficit dell’enzima porta ad una ridotta sintesi di cortisolo e aldosterone Di conseguenza, si accumulano i composti intermedi, che dovrebbero essere trasformati dall’enzima. Il principale di questi è 17 idrossi-progesterone L’ipofisi risponde all’ assenza in circolo di cortisolo con la produzione di ACTH che stimola le ghiandole surrenali ad iniziare le tappe di produzione di cortisolo. L’ ACTH stimola i surreni (iperplasia del surrene) aggravando quindi l’accumulo di 17 idrossi-progesterone Dal 17 idrossi-progesterone derivano anche gli ormoni sessuali maschili (androgeni); perciò l’accumulo di 17 idrossi-progesterone porta ad un aumento di androgeni

COLESTEROLO ALDOSTERONE CORTISOLO VIA NORMALE DELLA STEROIDOGENESI COLESTEROLO DESMOLASI D 5- PREGNENOLONE 17 a IDROSSILASI 3 b IDROSSISTER. DEIDROG. DHEA PROGESTERONE 17-OH D 5- PREGNENOLONE 21-IDROSSILASI 3 b IDROSSISTER. DEIDR. DEOSSICORTICOSTERONE 11 b IDROSS. 17-OH PROGESTERONE D4 ANDROSTENEDIONE CORTICOSTERONE 21-IDROSSILASI 11- DEOSSICORTISOLO 18-IDROSSICORTICOSTERONE 11 b IDROSS. TESTOSTERONE ESTROGENI ALDOSTERONE CORTISOLO VIA NORMALE DELLA STEROIDOGENESI

COLESTEROLO DHEA TESTOSTERONE ESTROGENI COLESTEROLO DESMOLASI D 5- PREGNENOLONE 17 a IDROSSILASI 3 b IDROSSISTER. DEIDROG. DHEA PROGESTERONE 17-OH D 5- PREGNENOLONE 21-IDROSSILASI 3 b IDROSSISTER. DEIDR. DEOSSICORTICOSTERONE 11 b IDROSS. 17-OH PROGESTERONE D4 ANDROSTENEDIONE CORTICOSTERONE 21-IDROSSILASI 11- DEOSSICORTISOLO 18-IDROSSICORTICOSTERONE 11 b IDROSS. TESTOSTERONE ESTROGENI ALDOSTERONE CORTISOLO STEROIDOGENESI NELLE SINDROMI ADRENO-GENITALI

DEFICIT 21-IDROSSILASI: VARIANTI Forma classica Alla nascita genitali ambigui e turbe elettrolitiche da carenza di cortisolo Forma ad insorgenza tardiva Insorgenza puberale: pseudopubertà precoce eterosessuale Insorgenza postpuberale: irsutismo, raro virilismo, irregolarità mestruali Forma criptica Evidenziata solo con test all’ACTH

ANOVULARIETA’ Situazione disfunzionale in cui risultano alterate la capacità ovulatoria ed eventualmente anche l’andamento del ciclo mestruale pur conservandosi la secrezione degli estrogeni Anomalie della secrezione ciclica dell’FSH per eccesso del feed-back negativo (situazioni che producono persistenza della secrezione di estrogeni all’inizio del ciclo) Eccesso di conversione degli androgeni circolanti in estrogeni (obesità, situazioni di stress) Ipotiroidismo, malattie epatiche con rallentato metabolismo estrogenico Anomalie della secrezione ciclica dell’LH con difetto del feed-back positivo (inadeguatezza del picco degli estrogeni per carenza di FSH o insufficienza intrinseca dei follicoli) Iperinsulinismo (diabete di tipo II, obesità)

La sindrome dell’ovaio policistico

DEFINIZIONE La PCOS è una patologia eterogenea a causa indeterminata caratterizzata da: Morfologia ovarica alterata (ovaio PCO) Anomalie della steroidogenesi ovarica Iperinsulinemia Alterata produzione e secrezione delle gonadotropine ( LH)

EPIDEMIOLOGIA 4-8% delle donne in età fertile Causa più comune di sterilità anovulatoria 75% delle donne PCOS sono infertili

SEGNI E SINTOMI acne (33%) irregolarità mestruali ( 50%) infertilità obesità (35 – 50%) acanthosis nigricans poliabortività irregolarità mestruali ( 50%) amenorrea (20%) anovularietà irsutismo (70%) alopecia androgenica

PCOS: FISIOPATOLOGIA Si caratterizza per le seguenti alterazioni ormonali: LH/FSH > 2.5 (con FSH normale o leggermente ridotto) A degli estrogeni con A relativo soprattutto dell’E1 Anomalie produzione del progesterone A degli androgeni (aumento del Testo dal 50 al 150%, dell’A4, E del dheas) D dell’SHBG

L’alterato LH/FSH determina un continuo e parziale sviluppo dei follicoli che non raggiungono la piena maturazione ma vanno incontro a: 1) Atresia: sotto lo stimolo dell’LH vengono secrete elevate quantità di androgeni Formazione di Cisti Follicolari Multiple (ø di 4-6 mm) circondate da cellule tecali iperplasiche spesso luteinizzate

Arresto maturazione follicoli Squilibri ormonali LH/FSH > 2,5 FSH LH Arresto maturazione follicoli Luteinizzazione cells tecali + iperplasia stromale 1) Atresia follicolare 2) Cisti follicolari Androgeni SHBG Aromatizzazione periferica in E1 Estrogeni IGF-1

Conseguenza di questi complessi squilibri sono: Aspetto ecografico caratteristico dell’ovaio Caratteristiche tipiche: Superficie 2x, volume >2.8x, spessore tunica esterna > 50% (formante capsula bianca,perlacea e sclerotica), stroma sottocorticale 5x, molti follicoli di cui nessuno dominante distribuiti in superficie a rosario

b) Aumento degli androgeni: impatto negativo su sviluppo e maturazione follicolare inibiscono recettore LH FSH indotto ad elevate concentrazioni inibiscono sintesi dell’enzima aromatasi e così la loro trasformazione in estrogeni A del rischio a causa dell’iperestrogenismo, di K mammario e K endometrio

IPERINSULINEMIA E’ presente in alcune pazienti PCOS obese e non obese 80% DELLE PAZIENTI OBESE 30-40% DELLE PAZIENTI NORMOPESO E’ presente in alcune pazienti PCOS obese e non obese una resistenza periferica all’insulina con iperinsulinismo. L’insulinoresistenza sarebbe dovuta ad un’anomalia nella traduzione del segnale dopo legame al recettore, oltre all’obesità La regolazione della fosforilazione del recettore insulinico sarebbe modificata da influenze su base genetica.

EFFETTI DELL’ IPERINSULINEMIA (1) - attiva il recettore IGF1 stimolando la produzione tecale degli androgeni - ha azione diretta sul fegato dove inibisce la sintesi di SHBG - altera il profilo lipidico in senso aterogeno obesità e intolleranza glucidica  dei trigliceridi,  delle HDL  del rischio di diabete gestazionale ipertensione arteriosa in 5ª-6ª decade

CRITERI DIAGNOSTICI (2003-Rotterdam PCOS Consensus) La diagnosi è data dalla presenza di almeno due criteri: Oligo o anovulazione Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo (se il testosterone totale supera i 4.8 nmol/L si deve indagare per altre cause di iperandrogenismo) Ovaio policistico all’ecografia (o all’ispezione diretta): 12 o più follicoli di diametro medio tra 2-9 mm e/o aumento del volume ovarico (>10 cm3) Devono essere escluse altre cause di iperandrogenismo come l’iperplasia surrenale congenita, la sindrome di Cushing o tumori secernenti androgeni.

TERAPIA Dovrebbe mirare a: regolarizzare i cicli mestruali ripristinare l’ovulazione (e dunque la fertilità) ridurre i segni clinici dell’iperandrogenismo arrestare la tendenza al progressivo aggravamento Attualmente non esiste una terapia che tratti la sindrome radicalmente scegliere la strategia più adatta a risolvere il problema più importante

Desiderio di gravidanza? Proposta di approccio terapeutico: Desiderio di gravidanza? Si No

DESIDERIO DI GRAVIDANZA no Valutazione del Problema Principale Se irregolarità mestruali ± irsutismo: Estroprogestinici (l’estrogeno più usato è l’etinilestradiolo, il progestinico è il ciproterone acetato per le sue proprietà antiandrogeniche) Se iperandrogenismo e Irsutismo: spironolattone flutamide finasteride glutamide

inibisce la sintesi di Diidrotestosterone Spironolattone*: è un antiandrogeno inibisce la sintesi di Diidrotestosterone sua efficacia è maggiore se usato in sinergismo con contraccettivi orali l’efficacia della Flutamide è simile a quella dello spironolattone Glutamide: è antiandrogeno esclusivamente periferico agisce solo a livello dell’unità pilo-sebacea * - Futterweit, 1999 “PCOS: perspectives and management” Obstet Gynecol Surv - Kidson, 1998 “Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment”, Med J Aust - Lee O et al, 2000 “Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for Hirsutism and/or acne”, The Cochraine Library

TRATTAMENTO DELL’INFERTILITA’ OBIETTIVI Diminuire il peso corporeo Ottenere l’ovulazione Raggiungere la maturazione endometriale Evitare la sindrome da iperstimolazione ovarica Evitare le gravidanze plurigemellari

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ CALO DEL PESO L’iperinsulinismo è direttamente proporzionale al BMI Una del peso (7%) la sensibilità all’insulina e favorisce il ripristino dell’ovulazione MA > parte pz non riesce a dimagrire 10-30% pz con PCOS sono normopeso

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ CLOMIFENE CITRATO 50-150 mg/die x 5 gg Trattamento di I linea per l’induzione dell’ovulazione MECCANISMO D’AZIONE: down-regulation dei recettori per gli estrogeni a livello ipotalamico RISULTATI: 80% ovulazione 35-40% gravidanza (3-6 cicli ovulatori) 75% delle gravidanze entro III ciclo PROBLEMI: effetto antiestrogenico a livello endometriale, cervicale, ovocitario Le pazienti resistenti al CC (20-25%) presentano livelli più elevati di androgeni, obesità marcata e insulinoresistenza.

Picco ovulatorio di LH ovulazione e formazione del corpo luteo Clomifene Citrato antiestrogeno Compete con i recettori specifici a livello ipotalamo-ipofisi inibendo feed-back negativo E2 Pulsazioni GnRh, LH, FSH FSH con maturazione del follicolo ed E2 Feed-back positivo E2 sull’asse ipotalamo-ipofisi Picco ovulatorio di LH ovulazione e formazione del corpo luteo Livelli Testosterone ed androstenedione White MC, 1994, “Pcos : 2 diagnosis and management.”

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ METFORMINA 850mg 2v/die o 500mg 3v/die x 6 mesi MECCANISMO D’AZIONE: abbassa i valori glicemici senza causare ipoglicemia, aumentando la sensibilità all’insulina a livello epatico e muscolare. Regolarizza il ciclo mestruale, induce l’ovulazione e le possibilità di gravidanza. RISULTATI: - ovulazione 60% in 3-6 mesi (non dati sulla % di gravidanza) - +CC: ovulazione 66%; gravidanza 34% - pz. resistenti a CC: 40% ovulazione; 25% gravidanza* PROBLEMI: Studi osservazionali e solo su pazienti obese. Effetti secondari (nausea, vomito, diarrea) che inducono ad abbandonare il trattamento. *Costello MF, Eden JA, A systemic rewiev of the reproductive system effects of metformin in patients with PCOS. Fertil Steril 2003;79:1-13.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ METFORMINA + rFSH Associazione Metformina + rFSH, come stimolazione sia nelle IUI sia nelle FIVET* maggior controllo della crescita follicolare maggior numero di follicoli maturi, evitando lo sviluppo multifollicolare minor rischio di gravidanza multipla e di iperstimolazione ovarica Pretrattamento con metformina in IVF# non migliora la stimolazione o l’outcome clinico incremento del pregnacy rate *Yarali H, 2002, “Coadministration of metformin during rFSH treatment in patients with clomiphene citrate-resistant Pcos: a prospective randomized trial.” Hum Reprod # Kjotrod SB et al., Metformin treatment before IVF/ICSI in women with PCOS ; a prospective, randomized, double bind study. Hum Reprod 2004;19:1315-22.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ METFORMINA E RISCHIO DI ABORTO Ha effetto positivo sui alcuni fattori di rischio di aborto del I trimestre (iperinsulinemia, insulinoresistenza, iperandrogenismo, obesità). statisticamente significativa dell’incidenza di aborto precoce. Categoria B: non è associata ad outcome fetale negativo, ad anomalie congenite, di peso o lunghezza alla nascita. Diminuzione di incidenza di diabete gestazionale nelle pazienti che ne hanno fatto uso anche dopo il I trimestre. Glueck CJ, Wang P et al., Pregnancy outcomes among women with PCOS treated with metformin. Hum Reprod 2002;17:2858-2864.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ Troglitazone: Miglior risposta in pz con BMI più basso vs Metformina Interrompere somministrazione in caso di gravidanza Mancano studi che ne attestino teratogenicità Dunaif A, 1996, “The insulin sensitising agent troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the Pcos” Ehrmann D, 1997, “Troglitazone improves defects in unsulin action,insulin secrection, ovarian steroidogenensis, and fibrinolysis in women Pcos”

Normalizzazione dei meccanismi di feed-back ovarici-ipofisari RESEZIONE OVARICA CUNEIFORME Mediante diatermocoagulazione o vaporizzazione laser per via laparoscopica (drilling) Androgeni intraovarici Normalizzazione dei meccanismi di feed-back ovarici-ipofisari tecnica utilizzata in passato Farquhar C, 2000, “Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory Pcos.”

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ GONADOTROPINE ESOGENE Induzione dell’ovulazione nelle pazienti che non rispondono a CC o CC+metformina 3 – 6 tentativi con tecniche di I livello falliti (IVF) difficoltà nel controllare il numero di follicoli prodotti

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ GONADOTROPINE ESOGENE INDUZIONE DELL’OVULAZIONE Protocollo step-up convenzionale Protocollo step-up a basse dosi Protocollo step-down

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ GONADOTROPINE ESOGENE Protocollo step-up convenzionale Protocollo chronic low-dose basso dosaggio per 14 gg e  minimo ogni 7 gg 75 UI ogni 5-7 gg gravidanze 20 % gravidanze gemellari 22% gravidanze 33,3% gravidanze gemellari 14% Nel protocollo chronic low–dose  il n° di follicoli, la concentrazione di E2 il giorno di HCG e il rischio di OHSS. Hedon B et al. A comparative prospective study of a chronic low-dose vs a conventional ovulation stimulation regimen using rFSH in anovulatory infertile woman. Hum Reprod 1998;13:2688.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ GONADOTROPINE ESOGENE Protocollo step-down Protocollo chronic low-dose 150 UI e  con follicolo dominante basso dosaggio per 14 gg e  minimo ogni 7 gg cicli monofollicolari 32% ovulazione 51,3% cicli monofollicolari 68% ovulazione 70,3% IL PROTOCOLLO CHRONIC LOW-DOSE SEMBRA ESSERE IL MIGLIORE IN TERMINI DI % DI OVULAZIONE, DI GRAVIDANZE OTTENUTE, RIDUCENDO IL RISCHIO DI OHSS E DI GRAVIDANZE MULTIPLE Christin-Maitre S et al. A comparative randomized multicentric study comparing the step-up versus the step down protocol in PCOS. Hum Reprod 2003;18:1626.

TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ PCOS e sterilità TRATTAMENTO DELL’ INFERTILITA’ ANTAGONISTI Usati in IVF Prevengono la luteinizzazione precoce Permettono la crescita omogenea dei follicoli Consentono stimolazioni più brevi, con minori quantità di FSH e valori di E2 più bassi Non vi sono differenze di risultato in termini di pregnancy rate rispetto al protocollo lungo Permettono l’induzione dell’ovulazione con gli agonisti Riducono il rischio di OHSS Da somministrare anche in fase follicolare precoce? Hwang JL et al Hum Reprod 2004. Cardone VS, Fertil Steril 2004. III GIORNATE ALGHERESI DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA

INIBITORI DELL’AROMATASI PROSPETTIVE FUTURE INIBITORI DELL’AROMATASI inibizione dell’aromatasi periferica,  del livello di estrogeni liberazione dell’asse ipotalamo-ipofisi dal feedback negativo  delle gonadotropine endogene Gli inibitori dell’aromatasi non provocano la down-regulation degli ER, hanno un t/2 rapido, non hanno effetti avversi su organi e tessuti estrogeno-dipendenti L’ultima generazione di questi farmaci è stata recentemente approvata per il trattamento del carcinoma della mammella nelle donne in post-menopausa

INIBITORI DELL’AROMATASI PROSPETTIVE FUTURE INIBITORI DELL’AROMATASI NELLE PAZIENTI CC RESISTENTI PER L’INDUZIONE DELL’OVULAZIONE* NELL’IPERSTIMOLAZIONE OVARICA CON FSH# 2,5 mg/die dal III al VII giorno del ciclo + rFSH 2,5 mg/die dal III al VII giorno del ciclo UI di rFSH cicli cancellati % gravidanza simili o superiori al solo rFSH 75% ovulazione 17% gravidanza Spessore endometriale adeguato con valori di E2  *Mohamed F et al., Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to CC. Fertil Steril 2001;75:305-309. #Mohamed F et al., Aromatase inhibition reduces the dose of gonadotrophin required for controlled ovarian hyperstimulation. J Soc Gynecol Investing 2004;11:406-415

PROSPETTIVE FUTURE IN VITRO MATURATION 1994: prima gravidanza ottenuta in una paziente PCOS Vantaggi: - semplificazione del trattamento - riduzione dei costi - assenza di effetti collaterali - no OHSS - Lo sviluppo del follicolo dominante non sembra influire sul risultato* - 36h prima del OPU si somministra HCG o LH (priming) migliora la maturazione degli ovociti e la qualità embrionaria# - Difficoltà nella sincronizzazione endometriale - Blanda stimolazione con FSH? *Chian RC et al, State of art in in-vitro oocyte maturation. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:211 #Chian RC et al,Prospective randomized study of hcg priming before immature oocyte retrieval fron unstimulated women with PCOS. Hum Reprod 2000;15:265.

CONCLUSIONE Viste tutte le possibili opzioni terapeutiche, attualmente è molto basso il numero di pazienti PCOS anovulatorie che non ottengono la gravidanza desiderata