Oncologia Pediatrica : aspetti clinici Clinica di Oncoematologia Pediatrica Università degli Studi di Padova Oncologia Pediatrica : aspetti clinici M. Carli

Accidents 40% Cancer 11% Other 23% Septicemia/ other infec. 3% Heart disease 4% HIV 1% Pneumonia/Influenza 2% Homicide 6% Suicide 2% Congenital anomalies 8% Leading causes of death in children in the United States, 1997. Causes of death among children 1 to 14 years. (Death data are from the National Center for Health Statistics public-use file)

Morti per causa in Italia - anno 1998

Tasso di incidenza (annuale per 106) dei tumori per età compresa tra 0-14 anni e 15-19 anni (1990-97) Dati SEER - U.S.A.

Tassi di incidenza (annuali per milione) specifici per classi di età dei principali tipi di tumore maligno infantili in provincia di Torino nel 1982-86 e numero assoluto di casi. Il rischio cumulativo di sviluppare un tumore entro 15 anni è di circa 0.2%

Numero atteso per anno di tumori maligni pediatrici in Italia calcolati in base ai tassi di incidenza (106/anno) in bambini di età 0-14 anni residenti in provincia di Torino. (Popolazione pediatrica: 8.300.000 - Dati ISTAT 2001)

Rate per million 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Age at diagnosis Age-specific incidence rates for childhood cancer (all cancers - 1986 to 1994) by International Classification of Childhood Cancer group (all races both sexes).

100 99 96 94 93 93 91 86 83 82 78 76 75 74 71 67 68 65 66 65 63 50 49 44 40 35 T O A L A L A M L H O D G K I N’ S N H L C N S O S T E O S A R C O M A E W I N G’ S A R C O M A R M S n o R M S S T S G E R M C E L L T H Y R O I D M E L A N O M A < 15 15-19 Age at diagnosis Survival for 0- to 14-years-olds and for 15- to 19-years olds in Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) program regions (nine areas), 1989 to 1996. Rates are for all races and both sexes.

100 80 60 40 20 1950 1960 1970 1980 1990 2000

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Aetiology and epidemiology 13000 12000 2000 4000 6000 8000 10000 12000 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 Aetiology and epidemiology ‘72 ‘74 ‘76 ‘78 ‘80 ‘82 ‘84 ‘86 ‘88 ‘90 ‘92 ‘94‘……..2000 Number of known adult survivors of childhood cancer in Great Britain at the beginning of successive calendar years, 1971-94 (National Registry of Childhood data) > 1/1000 adults will be survivors of childhood cancer 13000

Fattori di rischio per tumori pediatrici

Fattori di rischio per tumori pediatrici

Fattori genetici Casi connatali Famigliarità

Una malattia oncologica esordisce spesso con segni o sintomi propri della più comune patologia ambulatoriale pediatrica (pallore, febbre, epistassi, dolori agli arti, ecc…)

NEUROBLASTOMA Presentazione clinica: Estremamente varia in rapporto alla sede di origine Sede Frequenza Clinica Metastasi Regione latero cervicale Pelvi Torace sup. Torace inf. Addome 2% 3% 15% 65% Adenopatia indolente Stipsi, disuria massa ipogastrica Tosse dispnea Reperto radiologico casuale Massa pallore, febbre dolori ossei Eccezionali Rare 2/3 dei casi Numbers of the CWS and ICS separately should be given.

Wilms Tumour - Clinical findings Typical healty and asymptomatic 3-4 year old (80% <5 years) abdominal mass Can occur abdominal pain hypertension (25%) hematuria (10-25%) weight loss malaise anemia FUO varicocele (obstruction spermatic vein) Numbers of the CWS and ICS separately should be given.

Associated findings GENITO URINARY ABNORMALITIES SYNDROMES Kidney fused kidney, renal dysplasia, renal aplasia, cystic kidney Collecting system duplication of the system Genital hypospadia, cryptorchidism Numbers of the CWS and ICS separately should be given. SYNDROMES

Genetics Sporadic Familial 1% Wilms tumor Almost ALL (99% Wilms tumor) Familial 1% Wilms tumor WT1, suppressor gene on cr. 11 Autosomal dominant, incomplete penetrance Numbers of the CWS and ICS separately should be given.

Segni e sintomi in rapporto alla sede di insorgenza del tumore  Testa-collo: Massa asintomatica, segni di aumentata pressione intracranica (vomito, cefalea)  Orbita: Proptosi, tumefazione palpebrale, paralisi oculare, diminuzione del visus  Naso-faringe: Ostruzione nasale, epistassi, rinolalia, paralisi dei nervi cranici  Seni paranasali: Dolore, sinusite, paralisi dei nervi cranici  Orecchio: Massa polipoide, otalgia, otite media, secrezioni ematiche, paralisi dei nervi cranici  Collo: Disfalgia, posizione anomala  Laringe: Raucedine, tosse stizzosa, infezioni

Sospetto di sarcoma dei tessuti molli Segni specifici: proptosi, deficit nervi cranici, ritenzione urinaria massa (testicolo, arti, torace, addome) Segni aspecifici: tumefazioni, noduli, linfoadenopatie senza causa evidente  persistenti Presenza di sindromi: neurofibromatosi, anomalie congenite

Considerazioni pratiche  Visita sempre accurata, alla ricerca di reperti significativi  Indagine anamnestica attenta  Rivalutazione clinica ± controllo ecografico e/o ematologico dopo una decina di giorni

Considerazioni pratiche (bambino con S. di Beckwith-Widemann/Emipertrofia)  Valutazione medica (con attenta valutazione addominale)  Esame urine  Dosaggio alfafetoproteina  Ecografia addominale Ogni 3 mesi fino a 6 anni; ogni 6 mesi da 7 anni all’adolescenza.

NEUROBLASTOMA  caratteristiche biologiche Neoplasia complessa ed eterogenea per:  presentazione clinica;  caratteristiche biologiche (istologia, DNA index, MYCN, 1p36 LOH, 17q..) Numbers of the CWS and ICS separately should be given.

NEUROBLASTOMA un tumore dalle molte peculiarità 1. capacità di regressione spontanea 2. diverso comportamento clinico in rapporto all’età ( > o < di 1 anno) 3. elevata frequenza di metastasi alla diagnosi ( la metà dei casi) 4. modesto miglioramento dei risultati in rapporto alla moderna terapia multidisciplinare 5. possibilità di diagnosi precoce (screening) 6. grande progresso nella conoscenza delle caratteristiche biologiche utili alla prognosi ed alla terapia (MYCN, 1p?, 17q?, ecc) Numbers of the CWS and ICS separately should be given.

FATTORI PROGNOSTICI CLINICI: 1) età 2) stadio INSS BIOLOGICI: 1) amplificazione MYCN 2) istopatologia 3) DNA index 4) 1p36 LOH, unbalanced 17q gain, espressione di TRK-A Numbers of the CWS and ICS separately should be given.

LEUCEMIA principali problemi Sostituzione delle cellule ematiche normali: Globuli Rossi: ANEMIA Globuli Bianchi: INFEZIONI Piastrine: EMORRAGIE Alterazione della funzione degli altri organi Fegato Rene Cuore

METODI DI STUDIO Esame morfologico di sangue periferico e midollo (aspirato midollare, biopsia osteomidollare in caso di punctio sicca) Citochimica Analisi immunofenotipica Citogenetica Analisi molecolare

LEUCEMIE LINFATICHE Gruppo eterogeneo di disordini, caratterizzati dalla proliferazione neoplastica di elementi linfoidi a fenotipo B o T, maturo o immaturo, con interessamento di midollo e sangue periferico e aspetti morfologici e clinici vari. Leucemia linfoblastica acuta a precursori B-cellulari Leucemia linfoblastica acuta a precursori T-cellulari Leucemia cronica a cellule B mature Leucemia cronica a cellule T ed NK mature

SEGNI, SINTOMI E SQUILIBRI METABOLICI CHE COSTITUISCONO UNO STATO DI PERICOLO ALL’ESORDIO DI UNA LEUCEMIA ACUTA - EMORRAGIA (PIASTRINOPENIA, DIC) - FEBBRE (SPESSO SEGNO DI SEPSI) - INFEZIONI BATTERICHE (NEUTROFILI < 500) IN CAUSA ANCHE M. NON PATOGENI, M. TUBERCOLOSIS, ANAEROBI - INFEZIONI FUNGINE (PIU’ FREQUENTI DOPO L’INIZIO DEL TRATTAMENTO) - IPERURICEMIA (CATABOLISMO, ACIDI NUCLEICI CELLULARI) - IPOCALCEMIA (10% ESORDIO - DA LIBERAZIONE DI P DAI LINFOBLASTI) - IPERKALIEMIA (LISI CELLULARE, ACIDOSI, INSUFF. RENALE) - ACIDOSI LATTICA

ASPIRATO MIDOLLARE RACHICENTESI Procedure abbastanza dolorose pomata anestetica: EMLA anestesia leggera (sedazione) (a DIGIUNO!) ASPIRATO MIDOLLARE: puntura sull’osso del bacino posteriore con adatti aghi per estrarre il sangue midollare Eseguito all’esordio per la diagnosi (IMPORTANTE!) Ripetuto spesso durante e dopo la terapia per il controllo della remissione

CLASSIFICAZIONE IMMUNOLOGICA Linea B* LLA-pro-B (BI) LLA-common (BII) LLA-pre-B (BIII) LLA-B (BIV) CD19+ e/o CD79a+ e/o CD22+ non vi è espressione di altri antigeni B CD10+ IgM citoplasmatiche catene k o l citoplasmatiche o di superficie Linea T** LLA-pro-T (TI) LLA-pre-T (TII) LLA-T corticali (TIII) LLA-T mature (TIV) LLA-T a/b+ (gruppo a) LLA-T g/d+ (gruppo b) CD3 citoplasmatico/di membrana CD7+ CD2+ e/o CD5+ e/o CD8+ CD1a+ CD3+ di membrana, CD1a- anti-TCR a/b+ anti-TCR g/d+ LLA con espressione di antigeni mieloidi My+ * Positive ad almeno 2 dei 3 marcatori. Sono inoltre TdT+ e HLA-DR+, ad eccezione del sottotipo BIV, in genere TdT-. ** Sono in genere TdT+, HLA-DR-, CD34-.

OLTRE 70% DELLE LLA OLTRE 80% DELLE LMA DIMOSTRANO ANOMALIE GENETICHE LEUCEMIA MALATTIA GENETICA OLTRE 70% DELLE LLA OLTRE 80% DELLE LMA DIMOSTRANO ANOMALIE GENETICHE MOLTE DELLE QUALI SONO ANOMALIE RICORRENTI

neoplasie precursori linfoidi FAB vs WHO neoplasie precursori linfoidi t(9;22); t(4;11); 11q23; t(1;19); t(12;21) sono importanti fattori prognostici per ogni sottotipo di B-ALL Queste anomalie sono incluse nella classificazione WHO

DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA aspirato o biopsia midollare per diagnosi morfologica, citochimica, immunologia, citogenetica, DNA index, alterazioni molecolari 2) DIAGNOSI DI “VOLUMINOSITA” E DI “ESTENSIONE” (LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI IN PARTICOLARE AL MEDIASTINO, TESTICOLI, SISTEMA NERVOSO CENTRALE) - Es. obiettivo e radiologico - es. liquorale 3) DIAGNOSI URGENTE DELLA SITUAZIONE METABOLICA, EMATOLOGICA, INFETTIVA DI OGNI PAZIENTE

SINTOMATOLOGIA CLINICA E DI LABORATORIO ALL’ESORDIO DELLE LEUCEMIE ACUTE

Indicazione per la biopsia Mancata regressione di una massa in assenza di una sicura causa patogenica, dopo un breve periodo di osservazione.

AIEOP intermediate risk non-B ALL INDUCTION CONSOLIDATION DELAYED INTENSIFICATION CONTINUATION THERAPY TREATMENT DURATION                  Ia Ib HD-MTX / 6-MP* (2 or 5 gr/sqm)** II 6-MP / MTX 2 yrs

TIPI DI TRAPIANTO AUTOLOGO ALLOGENICO SINGENICO FAMILIARE LE CELLULE STAMINALI SONO PRELEVATE DAL PAZIENTE, TRATTATE E REINFUSE FAMILIARE DONATORE VOLONTARIO DA FRATELLO GEMELLO HLA IDENTICO

MALATTIE CHE POSSONO RICHIEDERE UN TRAPIANTO LEUCEMIE ACUTE E CRONICHE IMMUNODEFICIENZE CONGENITE ANEMIA APLASTICA GRAVE EMOGLOBINOPATIE ALCUNE MALATTIE METABOLICHE ALCUNE NEOPLASIE SOLIDE

DOVE SI TROVANO I DONATORI HLA IDENTICI AD UN PAZIENTE? FAMIGLIA 25-30% DONATORI VOLONTARI SANGUE DI CORDONE OMBELICALE

Stratificazione in “Gruppi di Rischio” in base a: FATTORI PROGNOSTICI CLINICI e BIOLOGICI Numbers of the CWS and ICS separately should be given.