Occupational respiratory allergy Upper airways rhinitis Lower airways asthma Alveoli HP

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’ Definizione: Processo infiammatorio a carico del parenchima polmonare dovuto a una reazione immunologica conseguente a ripetute inalazioni di agenti eziologici di varia natura, rappresentati da polveri organiche o da sostanze chimiche semplici

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA POLMONITE DA IPERSENSIBILITA’ Interrogativi: Bassa % esposti sviluppa la malattia Cosa scateni l’esordio dopo la sensibilizzazione Determinanti della progressione/risoluzione

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA - Eziologia

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA Eziologia Esposizione domestica (bambini!) allevamento uccelli umidificatori/condizionatori contaminati muffe Esposizione mista ad endotossine acuta: febbre e tosse cronica: COPD

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA Nuovi agenti eziologici Saccharopolyspora cerevisiae agricoltura Estratto di mais agricoltura IgA e mucine intestinali uccelli Mycobacterio avium idrom./ sauna/olii da taglio Pleurotus eryngii funghi Humicola fuscoatra case Debaryomices hanseii umidificatori Gyrodontium versicolor case

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA Quadri clinici Forma acuta: latenza 2-9 ore febbre, malessere generale, brivido, cefalea, sudorazione, dolenzia articolare e muscolare, nausea e vomito tosse, oppressione toracica, dispnea E.O. torace: rantoli e crepitii >VES, leucocitosi neutrofila (eosinofila)

IMMUNOPATOGENESI Fase acuta Ag inalato + IgG = immunocomplessi attivazione complemento o ingestione Ag attivazione macrofagi: chemiotassi neutrofili (IL-8, C5a) = IFN-g linfociti (CXCL10, MIP-1a, MIP-1b) monociti (MCP, MIP-1b) CD4 Th0 Th1 (MIP-1a, IL-12) B linfociti plasmacellule (IL-6) CD8 CD8 citotossici (IL-6) TNFa, IL-1 = febbre attivazione mastociti (IL-3, IL-4)

CXCR3 CXCL10 INF-g Cellular recruitment into the alveoli in EAA. Antigen reaching the alveolar spaces is bound by IgG antibody, and this antigen-antibody complex is bound by IgG receptors on alveolar macrophages. This triggers synthesis of cytokines which up-regulate the expression of adhesion molecules, and cytokines which have chemotactic activity (chemokines), and these together regulate the influx of inflammatory cells accounting for the different phases of alveolitis. Acute inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor-α (TNFα) and interleukin (IL)-1β induce the expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and E-selectin which along with chemokines such as IL-8 binding its specific chemokine receptor CXCR1 rapidly recruit neutrophils. This may partly explain the transient airway neutrophilia seen after acute antigen exposure. More chronic antigen exposure is associated with expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and the typical alveolar profile in EAA is of increased lymphocytes expressing its ligand the integrin very late antigen-4 (VLA-4) and ICAM-3. CD8 T-lymphocytes responding to the cytokine macrophage inflammatory protein (MIP)-1α binding its specific chemokine receptor CXCR4 are recruited and predominate for some weeks after antigen exposure. CD4 T-lymphocytes responding to the cytokine MIP-1β binding its specific chemokine receptor CCR4 are recruited and predominate thereafter. Throughout this time the macrophage count is markedly increased supported by the recruitment of monocytes by the chemokine monocyte chemoattractant peptide (MCP) binding its specific chemokine receptor CCR2.

ALVEOLITE ALLERGICA ESTRINSECA Quadri clinici Forma subacuta: esposizione a basse concentrazioni febbricola, malessere, astenia, anoressia, perdita di peso tosse, dispnea da sforzo Forma cronica: fibrosi polmonare dispnea da sforzo

IMMUNOPATOGENESI Fase subacuta: formazione dei granulomi monociti giovani macrofagi cellule epitelioidi cellule giganti multinucleate Follicoli linfoidi con plasmacellule

Granuloma linfocitario (bagassosi)

Infiltrato parenchimale di macrofagi schiumosi

IMMUNOPATOGENESI Fase cronica: fibrosi = Tc1 Tc2 (CXCR4) macrofagi, mastociti, linfociti, neutrofili TGF-b, PDGF, bFGF, triptasi, Fas ligand, CD40 ligand fibroblasti fibrosi

A simplistic scenario for several proposed regulatory mechanisms in EAA. Most subjects exposed to antigenic aerosols associated with EAA do not develop progressive disease, therefore the default position may be anti-inflammatory. Despite evidence of antibody and lymphocyte responses in most exposed subjects there is evidence of anti-inflammatory cytokines including high concentrations of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1Ra), which can regulate the inflammatory response, and IL-10 produced by regulatory T cells, which can modulate local T cell proliferation. Cigarette smoking inhibits the immune response to inhaled antigens partly by abrogating local antigen presenting cells and by deactivating alveolar macrophages. On the other hand, disease susceptibility and progression may be related to cytokine polymorphisms, for example an increase in the allele frequency of the promoter region of the tumor necrosis factor gene (TNFα308) has been associated with disease, and the relative expression of the regulatory molecules signal transducer and activator of transcription (STAT)-1 and -3 determines the extent of the fibrotic response.

(AAAACI: 4 maggiori + 2 minori)

Lacasse et al. Am J Respir Crit Care Med 2003

J Allergy Clin Immunol 2001; 108:661-670

Fink et al. Am J Respir Crit Care Med 2005

Bagassosi acuta: infiltrato nodulare Polmone da umidificatori: opacità diffuse bilaterali

Bagassosi cronica: fibrosi diffusa

Pneumopatia da ossidi di azoto Causa: ossidi di azoto (NO2) Lavorazioni: riempitori di silos saldatura in ambiente confinato combustione nitrocellulosa motori in ambiente confinato Frequenza: rara (5/100.000 esposti) Mortalità: 20% (review in Zwemer et al., Am Rev Respir Dis 1992)

Silo filler’s disease Meccanismo Nitrati (concimi, terreno) NO2 fermentazione (max 2 gg)

Silo filler’s disease Manifestazioni Acuta (minuti) (tosse) dispnea escreato schiumoso ipossia Subacuta (ore) dispnea febbre broncospasmo Tardiva (3-6 sett.) tosse secca sibili

Silo filler’s disease Manifestazioni Acuta (minuti) Rx torace: opacita sfumate edema polmonare Subacuta (ore) Rx torace: negativo Tardiva (3-6 sett.) Rx torace: infiltrati irregolari bronchiolite insuff. respiratoria

Trattamento AAE Evitare l’esposizione DPI (?): maschere con filtri, caschi a flusso laminare AAE acuta Prednisone 0.5 mg/Kg/die x 2-4 settimane Ossigenoterapia AAE subacuta Prednisone a dosi più elevate x alcuni mesi AAE cronica

Asthma in the workplace Le possibilità di asma in relazione con il posto di lavoro sono schematizzate qui. A parte le varianti come ….. Un asma preesistente può essere esacerbata dallaesposizine lavorativa ad irritanti per esempio;.I cleaners sono esposti ad irritanti anche potenti, cloro acidi ed alcali forti; quindi questo potrebbe essere un meccanismo; oppure visto che non risulta un’esposizione a noti asmogeni che richiedoni un periodo di latenza per la sensibilizzazione, l’asma nei cleaaners potrebbe essere un’asma da irritanti; definita anche come RADS

Eosinophilic bronchitis Occupational causes natural rubber latex mushroom spores acrylates MMTH-phthalic anhydride bucillamine lysozyme isocyanates flour (Quirce S, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; Di Stefano et al, Thorax 2005)

Bissinosi Acuta: variazioni della funzionalità respiratoria durante un turno di lavoro in esposti a cotone e altre fibre tessili vegetali Cronica: malattia respiratoria che si manifesta nei lavoratori del cotone, canapa, lino, sisal, (polvere di tè).

Bissinosi: agenti eziologici Brattea: polifenoli e contaminanti Fibra di cotone: tannini Endotossine

Bissinosi: classificazione (OMS) Irritazione del tratto respiratorio (RTI) RTI 1 tosse associata ad esposizione a polvere RTI 2 espettorato abituale (>3 mesi) correlato con esposizione a polvere RTI 3 bronchite cronica correlata con polvere Bissinosi cronica grado 0 assenza di sintomi grado B1 oppressione toracica e/o dispnea il primo giorno di ritorno al lavoro grado B2 sintomi il primo e altri giorni di lavoro

Bissinosi: classificazione (OMS) Funzionalità respiratoria: acuta (turno di lavoro) assente variazioni VEMS <5% lieve riduzione VEMS 5-10% media riduzione VEMS 10-20% grave riduzione VEMS >20% Funzionalità respiratoria: cronica effetto assente VEMS pre turno >80% teorico lieve-medio VEMS pre turno 60-79% teorico grave VEMS pre turno <60% teorico

Bissinosi: fisiopatologia Riduzione del VEMS dopo turno maggiore alla ripresa del lavoro Deterioramento progressivo durante la settimana Sintomi più correlati con la variazione del VEMS che con il suo valore assoluto Non alterazioni del transfer del CO Iperreattività bronchiale aspecifica (78%) Anatomia patologica: non ben definita (neutrofili dopo esposizione sperimentale, endotossine?)

Polveri di granaglie Componenti Polvere di granaglie (barley oats) Micofiti: Cladosporium, Alternaria, Ustilago (insilati) Acari: Glyciphagus, Tyrophagus, Acarus siro, Goheria, Lepidoglyphus destructor Endotossine Particolato da: insetti, roditori, uccelli, silice, insetticidi-erbicidi

Polveri di granaglie Meccanismi Sensibilizzazione (grain dust asthma) estratti di granaglie acari sitophilus oryzae Azione diretta (ODTS, simile a bissinosi) polvere di granaglie endotossine

Allevamenti (suini, avicoli) Agenti Endotossine Gas: ammoniaca, idrogeno solforato, metano Polveri Proteine animali (raro)

Allevamenti (suini, avicoli) Caratteristiche cliniche Sintomi: tosse (espettorato), oppressione toracica, sibili, dispnea da sforzo Spirometria: normale o ostruzione Riduzione FEV1 dopo turno Iperreattività bronchiale Aumento NO esalato BAL: Neutrofili (macrofagi, linfociti)