Diagnostica e terapia dello shock P. Angeli Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda-Università di Padova Treviso 4 Maggio 2009

SHOCK Definizione Lo shock è uno stato fisiopatologico caratterizzato da una riduzione a carattere sistemico della perfusione tissutale. Sebbene gli effetti della ridotta perfusione tissutale siano inizialmente reversibili, la prolungata carenza di ossigeno a livello tissutale porta all’ipossia cellulare e quindi alle seguenti alterazioni: Disfunzione della pompa Na+/K+ ATPasi a livello della membrana cellulare Edema cellulare Fuoriuscita di contenuti cellulari nello spazio extracellulare Indaguato controllo del pH intracellulare. Queste alterazioni divengono rapidamente irreversibili portando a morte cellulare, danno d’organo, danno multiorgano e morte. Ne deriva che la diagnosi rapida di uno stato di shock è di importanza cruciale.

Mortalità (%) ad 1 mese dall’insorgenza dello shock Septic shock Cardiogenic shock

Classificazione dello shock Si riconoscono tre tipi principlai di shock: Ipovolemico Cardiogenico Distributivo o vasodilatatorio Shock settico Da attivazione della risposta infiammatoria (ustioni, pancreatite, politraumatismo) Anafilattico Tossico Da insufficienza corticosurrenalica Neurogenico Da grave ipotiroidismo

Caratteristiche cliniche dello shock La presentazione clinica dello shock varia in relazione al tipo ed alla causa ma alcune caratteristiche sono comuni in particolare: Ipotensione arteriosa (una pressione arteriosa sistolica < 90 mm Hg o comunque una riduzione della pressione arteriosa sistolica > 40 mm Hg) Cute fredda e sudata (legata alla marcata vasocostrizione periferica), con l’eccezione dello shock settico o distributivo Oliguria Alterazioni dello stato di coscienza: agitazione, progressione verso lo stato confusionale o delirante ed evoluzione finale verso il coma. Acidosi metabolica legata alla ridotta clearance del lattato da parte di fegato, reni e muscoli scheletrici.

Management del paziente in shock Posizionamento di un Swan-Ganz: valutazione della portata cardiaca valutazione della pressione nei capillari polmonari valutazione delle resistenze vascolari periferiche Posizionamento di un catetere venoso centrale (atrio destro): valutazione della pressione venosa centrale monitoraggio della espansione del volume plasmatico monitoraggio degli effetti dei farmaci vasocostrittori.

Caratteristiche emodinamiche degli stati di shock Variabile fisiopatologica Preload Pompa cardiaca After load Perfusione tissutale Variabile misurata Pressione nei capillari polmonari Portata cardiaca Resistenze vascolari periferiche PO2 venoso IPOVOLEMICO CARDIOGENO DISTRIBUTIVO o =

SHOCK IPOVOLEMICO Definizione Lo shock ipovolemico si verifica quando c’è un’eccessiva perdita di acqua e soluti dal compartimento extracellulare. Ciò può verificarsi a livello gastrointestinale, a livello renale, a livello polmonare o per sequestrazione in un “terzo spazio” che non è in equilibrio con il liquido extracellulare. I principali meccanismi di difesa dell’organismi nei confronti dell’ipovolemia sono: l’introito con la dieta di acqua e odio la ritenzione renale di sodio ed acqua.

Cause di shock ipovolemico (1) Gastrointestinali - ogni giorno da 3 a 6 litri di acqua e soluti sono secreti nel lume del tratto gastrointestinale. Questo fluido è riassorbito pressochè completamente (soltanto 100-200 ml vengono persi con le feci). Quidi, emorragia gastrointestinale a parte, una ipovolemia si può stabilire per: Ridotto riassorbimento Vomito Diarrea Drenaggio pancreatico o biliare Aumentata secrezione Renali - ogni giorno da 130 a 160 litri di acqua e soluti sono filtrati a livello glomerulare. Il 98-99 % del filtrato viene riassorbito. Quindi basta una riduzione dell’1-2% del riassorbimento tubulare per portare ad una diuresi/die di 3-4 litri. Questo può accadere per: Somministrazione di diuretici Diuresi osmotica (scompenso diabetico) Insufficienza renale Diabete insipido neurogeno o nefrogeno

Cause di shock ipovolemico (2) Sequestrazione in terzo spazio – si intende la raccolta di un liquido in uno spazio che non è in equilibrio con il compartimento extracellulare. Emorragia nella sede di una frattura Ostruzione intestinale Pancreatite acuta Peritonite Otstruzione di un grande sistema venoso (vena cava inf., vena porta)

Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (1) SHOCK IPOVOLEMICO Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (1) Sintomi legati alla deplezione di volume: Astenia, affaticabilità, sete, crampi muscolari, vertigini posturali Alterazioni dello stato di coscienza Sintomi legati al tipo di liquido perso: I sintomi da deplezione di volume si verificano quando il fluido perso è isoosmotico Se il liquido perso è rappresentato prevalentemente da acqua (sudorazione, diabete insipido) prevalgono i sintomi dell’ipernatremia.

Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (2) SHOCK IPOVOLEMICO Manifestazioni cliniche della deplezione di volume (2) Sintomi legati alle alterazioni elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base che accompagnano la deplezione di volume: Debolezza muscolare legata all’ipokaliemia o all’iperkaliemia Poliuria e polidipsia legate all’ipokaliemia Letargia, confusione mentale, coma legati all’ipernatremia o all’iponatremia

Esame obiettivo nello deplezione di volume SHOCK IPOVOLEMICO Esame obiettivo nello deplezione di volume Cute e mucose: Perdita dell’elasticità cutanea (nei soggetti giovani) Secchezza delle ascelle Secchezza della lingua e del cavo orale Pressione arteriosa: Ipotensione ortostatica Ridotta intensità dei toni di Korotkoff Peso corporeo: La riduzione rapida del peso corporeo (molto importante nell’anziano)

Esame urine Volume urinario: SHOCK IPOVOLEMICO Esame urine Volume urinario: E’ solitamente ridotto (oliguria) L’oliguria può mancare in presenza di una diuresi osmotica, di un diabete insipido o di una grave ipokaliemia Esame urine (in particolare il sedimento): E’ solitamente normale Sodio e cloro urinari: Nella deplezione di volume è solitamente < 25 mEq/l Il cloro è più affidabile del sodio nell’alcalosi metabolica Osmolarità urinaria. E’ solitamente elevata (> 450 mosm/lg o P.S. > 1015) L’osmolarità può essere bassa nel diabete insipido e in presenza di una grave ipokaliemia

Esami ematochimici Rapporto BUN/creatinina: Potassiemia: SHOCK IPOVOLEMICO Esami ematochimici Rapporto BUN/creatinina: Nell’ipovolemia il 40%-50% dell’urea filtrata a livello glomerulare viene riassorbita nel tubulo prossimale e questo porta il rapporto BUN/creatinina da 10 a 1 a 20 a 1 Il rapporto BUN/creatinina può però aumentare anche quando aumenta la produzione di urea (emorragia intestinale) Il livello della creatinina aumenta solo se la deplezione di volume è così grave da ridurre la velocità di filtrazione glomerulare Potassiemia: Può essere aumentata o ridotta. L’ipokaliemia è più frequente Equilibrio acido-base Può non essere alterato. Una acidosi metabolica si verifica in caso di perdità di bicarbonato (diarrea) Un’alcalosi metabolica può verificarsi a seguito di vomito, sondino naso-gastrico, uso di diuretici. Ematocrito ed albumina Tendono ad aumentare nella deplezione di volume

Terapia nel paziente in shock ipovolemico Una rapida correzione dell’ipovolemia è indicata in caso di deplezione di volume grave o di shock ed ha lo scopo di: Evitare il danno ischemico (cardiaco, cerebrale) Evitare che lo shock diventi irreversibile Evitare il danno multiorgano

Trattamento dello shock ipovolemico In caso di shock ipovolemico l’eventuale infusione dei farmaci vasoattivi deve essere preceduta o dalle misure dirette a ripristinare la volemia.

Tipo di liquidi da somministrare SHOCK IPOVOLEMICO Tipo di liquidi da somministrare Il tipo di fluido impiegato per il trattamento di un’ipovolemia o di uno shock ipovolemico dipende dal tipo di fluido che è stato perso, quindi: In caso di emorragia vanno somministrate emazie concentrate in modo da portare l’ematocrito a valori non superiori a 35 %. In caso di perdita di liquido dal compartimento extracellulare si possono usare soluzioni saline o soluzioni colloidali (albumina, destrano, gelatina, amidi).

What matters is the “quality” of volume SHOCK What matters is the “quality” of volume Crystalloids (2/3 out)  edema Colloids  Coagulation  Risk of renal failure Albumin none of the above

E.D. Belzberg, et al. Crit. Care. Med. 1999 ; 27 : 46-50. SHOCK Relationship between the fluid infusion (V) and the changes in plasma volume and intesrtitial fluid volume in septic patients % Normal saline 5 % Albumin * = p < 0.05 * V V E.D. Belzberg, et al. Crit. Care. Med. 1999 ; 27 : 46-50.

T.T. Niemi, et al. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005 ; 49 : 373-378. SHOCK Maximum of clot firmness (% of basal value) evaluated in vitro after 60% volume dilution % * = p < 0.05 vs Hydroxyethyl starch and vs Gelatin * T.T. Niemi, et al. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005 ; 49 : 373-378.

mortality for all causes (albumin vs. fluid replacement) SHOCK Cochrane study – 1998 Meta-Analysis study Endpoint: mortality for all causes (albumin vs. fluid replacement) 30 randomized controlled studies 1419 patients Relative risks of albumin administration: Hypovolaemia: 1.46 (0.97-2.22) Burns: 2.40 (1.11-5.19) Hypoalbuminaemia: 1.69 (1.07-2.67) Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. BMJ 1998;317:235-240

“Overall, no effect of albumin on mortality SHOCK - M.M. Wilkes’ Meta-Analysis study - 2001 Endpoint: mortality for all causes (albumin vs. fluid replacement) 55 randomized controlled studies 3504 patients Relative risks of albumin administration in all trials: 1.11 (0.95-1.28) Conclusions: “Overall, no effect of albumin on mortality was detected” Wilkes MM, Navickis RJ. Ann Intern Med 2001; 135:149-164

9 prospective controlled studies 535 patients SHOCK JL. Vincent’s study – 2003 90 cohort studies 291,433 patients 9 prospective controlled studies 535 patients The pooled Odds ratio for occurrence of complications was lower (0.74) among albumin recipients but the effect was not statistical significance. But: If albumin > 30 g/L complication rates in treated If albumin < 30 g/L complication rates in treated Vincent JL, et al. Ann Surg 2003 ; 237 : 319-334.

M. Jacob’s study – 2008 (limited to hyperocotic allbumin) SHOCK M. Jacob’s study – 2008 (limited to hyperocotic allbumin) 25 randomized clinical trials 1,495 patients Median n° of patients per trial 30 patients Overall survival was not affected by hyperoncotic albumin (pooled relative risk, 0.95 ; 95 % confidence interval 0.78-1.17). But: albumin complication rate albumin edema rate albumin renal impairment rate M. Jacob, et al. Critical Care 2008 ; 12 : R34.

Albumin infusion in critically ill patient SHOCK Albumin infusion in critically ill patient Cochrane meta-analysis Harmful M.M.Wilkes meta-analysis Indifferent J.L. Vincent, M. Jacob meta-analysis Beneficial

SAFE study Prospectic, randomized double-blind trial SHOCK SAFE study Prospectic, randomized double-blind trial 16 ICU (Australia, New Zeland) Intravascular-fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group) Treated group: 3497 patients 6997 Patients Control group: 3500 patients Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization N. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-56.

SHOCK Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit Outcome Albumin Group Saline Group Relative risk (95% CI) P value Global Dead at 28 days 726/3460 (20.9%) 729/3460 (21.1%) 0.99 (0.91 to1.09) 0.87 Trauma Dead at 26 days 81/596 (13.6%) 59/590 (10.0%) 1.36 (0.99 to1.86) 0.06 Sepsis 185/603 (30.7%) 217/615 (35.3) (0.74 to 1.02) 0.09 Respiratory distress 24/61 (39.3%) 29/66 (42.4%) 0.93 (0.61 to 1.41) 0.72 The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.

FM. Brunkhorst et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 125-139. SHOCK IPOVOLEMICO Relationship between cumulative dose of pentastarch and the percentage of patients who needed renal replacement therapy FM. Brunkhorst et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 125-139.

SHOCK IPOVOLEMICO The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on jugular oxygen content rate, versus Ringer solution in rabbit with acute hemorragic shock S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682

SHOCK IPOVOLEMICO The effect of Voluven (V), a hydroxyethyl starch (130/0.4) on cerebral oxygen extraction rate, versus Ringer solution in rabbit with acute hemorragic shock S. Cheng. et al. J. Trauma 2009 ; 66 : 676-682

MANAGEMENT OF ASCITES IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS Worsening of portal hypertension and hepatic dysfunction after repetead hydroxyethylstarch infusions Obstruction of sinusoids C. Christidis et al. J.Hepatol. 2001 ; 35 : 726-732.

Velocità e quantità di liquidi da somministrare SHOCK IPOVOLEMICO Velocità e quantità di liquidi da somministrare Non è possibile stabilire il deficit di volume nel singolo caso (specie se la perdita di fluido sta continuando), ne deriva che: Va somministrata una quantità di soluzione salina isotonica (1-2 litri) il più rapidamente possibile. La somministrazione di altra soluzione salina va continuata alla stessa velocità sin tanto che la pressione arteriosa rimane bassa o lo stato mentale e l’oliguria non migliorano. Nei pazienti che non rispondono rapidamente, vanno posizionati un catetere in arteria radiale ed un CVC.

SHOCK CARDIOGENO Definizione e cause Lo shock cardiogeno è uno stato di inadeguata perfusione tissutale legato ad una riduzione della portata cardiaca. La causa più frequente di shock cardiogeno è l’infarto miocardico acuto (IMA). Lo shock cardiogeno complica circa il 6% dei casi di IMA, in particolare gli IMA con onda Q. La maggior parte dei pazienti con IMA va incontro allo shock cardiogeno dopo il ricovero (circa il 50-75% di essi nelle prime 24 ore con un tempo medio di 5.5 ore). Lo shock può coincidere con un nuovo episodio di dolore toracico è può essere legato a: un nuovo episodio di ischemia/infarto una rottura del setto interventricolare o della parete libera del ventricolo sinistro la rottura di un muscolo papillare un’aritmia l’uso di farmaci (es. beta-bloccante).

Diagnostica differenziale SHOCK CARDIOGENO Diagnostica differenziale In un paziente con IMA possono verificarsi anche altri tipi di schock in rapporto a: Terapia anticoagulante o trombolitica (shock emorragico) Contaminazione di cateteri venosi o foci infettivi (shock settico) Terapia diuretica intensiva (shock ipovolemico).

Diagnostica differenziale SHOCK CARDIOGENO Diagnostica differenziale Cause più rare di shock cardiogeno sono: la dissezione aortica prossimale miocardiopatia dilatativa od ostruttiva una miocardite fulminante trauma miocardico by pass aorto-polmonare protratto

Ecocardiografia: Iter diagnostico SHOCK CARDIOGENO Iter diagnostico Ecocardiografia: Ridotta funzione ventricolare sinistra e/o destra Severo reflusso mitralico Rottura del setto interventricolare Dissezione aortica prossimale Tamponamento cardiaco

Manifestazioni cliniche SHOCK CARDIOGENO Manifestazioni cliniche Ipotensione arteriosa Segni di ipoperfusione tissutale (estremità fredde, oliguria) Dispnea legata alla congestione polmonare I pazienti che sviluppano uno shock cardiogeno dopo un IMA lo possono fare lentamente presentando segni di bassa portata cardiaca prima della comparsa dell’ipotensione arteriosa quali: Oliguria Estremità fredde Tachicardia

Principi fondamentali di trattamento (1) SHOCK CARDIOGENO Principi fondamentali di trattamento (1) Va prefrerita la somministrazione per via endovenosa dei farmaci che si decide da somministrare. Diuretici ed ossigeno possono essere sufficienti per controllare l’edema polmonare. Possono essere, se necessario aggiunti la morfina e vasodilatatori (nitrati o nesiritide). Un farmaco inotropo (dopamina, dobutamina) o un farmaco nel contempo inotropo e vasodilatatore (levosimendan o inibitori delle fosfodiesterasi) possono essere considerati se si evidenziano segni di grave riduzione della portata cardiaca. Non è consigliabile la somministrazione della dobutamina nel paziente che sta assumendo un beta-bloccante o nel paziente con IMA.

DOBUTAMINA CLOROIDRATO Recettori adrenergici + + α β2 Parete Lume Vaso arterioso La dobutamina non ha un sostanziale effetto sul tono vascolare

DOBUTAMINA CLOROIDRATO I recettori β1-adrenergici si trovano prevalentemente a livello cardiaco +++ La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a livello cardiaco determina: a) aumento della frequenza cardiaca e b) aumento della contrattilità +++ A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dobutamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca.

DOBUTAMINA CLOROIDRATO E’ una catecolamina sintetica chimicamente simile alla dopamina con azione sui recettori adrenergici β1 cardiaci. La dobutamina determina incrementi di breve durata della portata cardiaca aumentando la contrattilità miocardica con effetti modesti sia sulla frequenza cardiaca che sulla pressione arteriosa. Per ciò che concerne in particolare lo scarso effetto sulla pressione arteriosa è necessario ricordare che l’incremento della portata cardiaca viene controbilanciato dalla riduzione delle resistenze periferiche. L’effetto massimo del farmaco si instaura rapidamente (2-10 minuti) ma si mantiene solo per poche ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato d in altri tessuti ed i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine. Indicazioni cliniche : trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico legato a miocardiopatie o ad interventi cardiochirurgici. Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: mantenimento della portata cardiaca in bambini con cardiopatie congenite durante cateterismo cardiaco.

DOBUTAMINA CLOROIDRATO Preparati commerciali: MIOZAC fiale da 250 mg/20 ml Dosaggio: 2.5 – 10 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose iniziale, aumentando progressivamente la dose sino a raggiungere l’effetto ottimale o fino sino a raggiungere i 40 µg/Kg/min. Dose superiori a 40 µg/Kg/min, anche se possono essere talora impiegate, sono potenzialmente tossiche. La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 72 ore.

Dobutamina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione Preparazione: Diluire il contenuto di 1 fliale da 250 mg in una soluzione di volume pari ad almeno 50 ml. Si possono impiegare: Soluzioni glucosate al 5% Sluzioni glucosate al 10% Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) Soluzione Ringer-lattato Conservazione: La soluzione di dobutamina deve essere utilizzata entro le 24 ore dopo la preparazione. Una lieve colorazione rosa della soluzione, legato all’ ossidazione del farmaco, non significa inattivazione del farmaco. Non refrigerare la soluzione perché cristallizza. Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofilllina, valium, digossina, , furosemide, acido etacrinico, eparina, idrocortisone, insulin, foscarnet, acyclovir, penicillina G, cefazolina, cafamandolo, cefalotina, fenitoina, magnesio solfato, calcio cloidrato, calcio-gluconato, etanolo. Si possono somministrare nella stessa linea d’infusione: dopamina, lidocaina, potassio cloroidrato. Modalità di infusione: E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se si utilizzano queste soluzioni per ottenere un più accurato dosaggio se non si utilizza un pompa per l’infusione.

Dobutamina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: Tachicardia Ipertensione arteriosa Extrasistoli Effetti indesiderati meno frequenti sono: Dolore toracico (spesso anginoso) Cefalea Ipopotassiemia Dispnea Flebite nella sede di infusione Ipotensione arteriosa Nella maggior parte dei pazienti la frequenza cardiaca aumenta di meno di 15 bpm e la pressione arteriosa sistolica aumenta meno di 20 mm Hg. Ridurre o sospendere temporaneamente l’infusione in caso di sovradosaggio accidentale o se la frequenza cardiaca aumenta troppo (più di 30 bpm) o se la pressione arteriosa aumenta troppo (più di 50 mm Hg per il valore della sistolica).

β-adgrenergic signaling in cardiac tissue (+) 2- AR Gαs Gαs 1- AR (-) Gαi (-) enoximone RGS2 (+)  (-) PDE2a cAMP (+) (+) PLN PKA L-type C a2+ Troponin I Ca2+ SR Ca 2+ (+) Myofibril G. Ceolotto, et al. Hepatology 2008 ; 48 : 1913-1923.

Mechanism of action of new inotropic drugs in the cardiac tissue SHOCK CARDIOGENO Mechanism of action of new inotropic drugs in the cardiac tissue M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.

Mechanism of action of new vasoactive drugs in the arterial wall SHOCK CARDIOGENO Mechanism of action of new vasoactive drugs in the arterial wall M. Tavares et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 (Suppl. 1) : S-112 - S-120.

J.T. Fuhrmann et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 : 2257-2266. SHOCK CARDIOGENO Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock complicating myocardial infarction J.T. Fuhrmann et al. Crit. Care Med. 2008 ; 36 : 2257-2266.

Principi fondamentali di trattamento (2) SHOCK CARDIOGENO Principi fondamentali di trattamento (2) La somministrazione endovenosa di farmaci vasoattivi in relazione alla comparsa di ipoperfusione tessutale sembra produrre miglioramenti emodinamici e sintomatologici nel breve periodo, ma ci sono evidenze crescenti di un incremento della morbilità e della mortalità a lungo termine. La considerazione di cui sopra è estendibile anche alla dobutamina.

Mortalità a 1 mese e 6 mesi nei pazienti con scompenso cardiaco acuto SHOCK CARDIOGENO Mortalità a 1 mese e 6 mesi nei pazienti con scompenso cardiaco acuto End Point Dobutamine Placebo Levosimedan 1 mo mortality 14.0% 8.1% 6.0% 6 mo mortality 42.0% 28.3% 18.0% Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.

LEVOSIMENDAN Il levosimendan va diluito in soluzione glucosata al 5%. La dua azione a livello cardiaco si identifica in un effetto stabilizzante del complesso Ca++ dipendente troponina C-troponina I con conseguente azione favorente sull’interazione actina-miosina. Ha anche un modesto effetto inibente sulla fosfodiestarasi III. Non alterando la concentrazione intracellulare del calcio non favorisce né un maggior consumo di odìssigeno né l’insorgenza di gravi aritmie. Nelle cellule muscolari liscie della parete vasale, il levosimendan attiva i canali per il K+ abbassando la concentrazione intracellulare di calcio e quindi determinando una vasodilatazione. Viene completamente metabolizzato a livello epatico ed intestinale con formazione di metaboliti sia inattivi che attivi. Quelli attivi hanno un’emivita molto lunga (75 to 80 hr). Vie di somministrazione: endovenosa Indicazioni cliniche: trattamento dello shock cardiogeno. Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento dell’insufficienza cardiaca nello shock settico.

LEVOSIMENDAN Preparati commerciali: Simdax (2.5 mg/ml in falc. da 5 ml) Dosaggio: 0.05-0.2 µg/Kg/min in infusione continua lenta per 24 ore, preceduta da una dose di carico di 6-24 µg/kg/min per 10 min (il carico va evitato da se presente vasodilatazione). Interazioni: non note (neppure con i -bloccanti) La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tissutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. La somministrazione non viene solitamente protratta oltre le 24 ore.

Levosimendan – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: Cefalea Ipotensione arteriosa Nausea

SHOCK SETTICO Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock SIRS: è una risposta infiammatoria diffusa ad una varietà di noxae patogene (per es. infezioni batteriche). La sindrome è definita dalla presenza di due o più dei seguenti criteri: Temperatura > 38 °C o < 36 °C Frequenza cardiaca > 90 bpm Frequenza respiratoria > 22 atti/min o PaCO2 < 32 mm Hg Conta leucocitaria > 12.000 elem/mm3 o < 4000 elem/mm3 o con > 10 % di forme immature Sepsi: è una SIRS in risposta ad una infezione batterica o fungina ed è quindi definita da: Diagnosi di infezione batterica o fungina Diagnosi di SIRS

SHOCK SETTICO Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, severe sepsis nad septic shock Sepsi severa: una sepsi è considerata severa quando si associa a ipotensione arteriosa e disfunzione d’organo ed è quindi definita da Diagnosi di sepsi Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg), oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica) Shock settico: è una sepsi severa con ipotensione nonostante una adeguata somministrazione di liquidi, ed è quindi definita da: Presenza di ipotensione (pressione sistolica < 90 mm Hg o riduzione della pressione sistolica > 40 mm Hg) , oliguria, alterazione dello stato mentale, acidosi metabolica (lattica) Necessità di farmaci vasocostrittori

Diagnostica differenziale SHOCK SETTICO Diagnostica differenziale In un paziente con shock settico in fase iniziale gli elementi distintivi sul piano obiettivo sono: La presenza di febbre od ipotermia La presenza di segni obiettivi legati a foci infettivi La cute iperemica e calda legata alla vasodilatazione (reperto transitorio).

Principi fondamentali di trattamento (1) SHOCK SETTICO Principi fondamentali di trattamento (1) Iniziare subito il trattamento nei pazienti ipotesi o con lattato > 4 mmol/l Gli obiettivi del trattamento iniziale (prime 6 ore) sono: CVP 8-12 mm Hg MAP  65 mm Hg Urinary output > 0.5ml/kg/hr Superior vena cava oxigen saturation  70 %

SPETIC SHOCK Effective goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock E. Rivers, et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1368-1377.

Principi fondamentali di trattamento (2): il controllo dell’infezione SHOCK SETTICO Principi fondamentali di trattamento (2): il controllo dell’infezione Ottenere appropriati campioni di liquidi biologici per l’esame colturale prima dell’avvio della terapia antibiotica. Ottenere due o più emocolture (una percutanea e una per ogni catetere venoso in sede da oltre 48 ore). Tests di imaging per confermare la presunta sede di infezione (entro 6 ore) Iniziare subito il trattamento antibiotico (almeno entro 1 ora dalla diagnosi di sepsi severa o shok settico) Usare antibiotici a largo spettro. Ricorrere a terapie antibiotiche combinate in infezioni da Pseudomonas o da funghi o in pazienti neutropenici con “de-escalation” dopo 3-5 giorni sulla base dell’antibiogramma. Ottimizzare la posologia degli antibiotici impiegati. Ottimizzare il controllo della presunta sede di infezione (drenare un ascesso, rimuovere tessuto necrotico, rimuovere un catetere venoso potenzialmente infetto). Durata della terapia antibiotica solitamente pari a 7-10 giorni; la durata può essere maggiore in rapporto al tipo di infezione e/o deficit della risposta immunitaria

SHOCK SETTICO Principi fondamentali di trattamento (3): il “replacement” del volume circolante Gli obiettivi della correzione del volume circolante sono: Una CVP  8 mm Hg ( 12 mm Hg se il paziente è ventilato meccanicamente) Iniziare con 1000 ml di cristalloidi o con 300-500 ml di un colloide in 30 minuti. Volumi maggiori o più alte velocità di infusione possono essere a volte richiesti per migliorare l’ipoperfusione. Volumi e velocità vanno ridotti in caso di pericoloso incremento della CVP senza miglioramento del quadro emodinamico. Usare emazie concentrate per mantenere se HB  7 g/dl per portare l’emoglobina tra 7 e 9 g/dl. Valori più alti di emoglobina sono necessari in circostanze cliniche particolari (per es. paziente con CAD, emorragia in atto)

SHOCK Comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the Intensive Care Unit Outcome Albumin Group Saline Group Relative risk (95% CI) P value Global Dead at 28 days 726/3460 (20.9%) 729/3460 (21.1%) 0.99 (0.91 to1.09) 0.87 Trauma Dead at 26 days 81/596 (13.6%) 59/590 (10.0%) 1.36 (0.99 to1.86) 0.06 Sepsis 185/603 (30.7%) 217/615 (35.3) (0.74 to 1.02) 0.09 Respiratory distress 24/61 (39.3%) 29/66 (42.4%) 0.93 (0.61 to 1.41) 0.72 The Safe study Investigators. New. Engl. J. Med. 2004 ; 350 : 2247-2256.

Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK Potential effects of albumin in sepsis Scavenging of ROS and RNS Reduced ROS and RNS production Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction

Reactive oxygen species (ROS) SEPTIC SHOCK Reactive oxygen species (ROS) Molecules like hydrogen peroxide Radicals like the hydroxyl radical: the most reactive The superoxide anion which is both ion and radical H H O O O O O O O H Oxygen O2 Hydrogen Peroxide Hydroxyl Radical Superoxide anion

Cellular sources of ROS in oxidative stress due to sepsis SEPTIC SHOCK Cellular sources of ROS in oxidative stress due to sepsis Neutrophils ‘oxidative burst’ ROS T-cells time - Induction of iNOS and overproduction of nitric oxide (NO) and reactive nitrogen species (RNS)

 Reduction of Antioxidant Oxidative stress SEPTIC SHOCK  Reduction of Antioxidant  Production of ROS  Random cellular damage Specific signaling pathways Ageing - Diseases

Role of NF-kB NF-B ROS Endotoxins Apoptosis inducers Cytokines SHOCK Role of NF-kB ROS Endotoxins Apoptosis inducers Cytokines NF-B Tumor promoters Infections Carcinogens

Role of NF-kB in oxidative stress SEPTIC SHOCK Role of NF-kB in oxidative stress

Actication of NF-kB Target genes Activating Stimuli Gene espression SHOCK Actication of NF-kB Activating Stimuli Gene espression IkB kinase/NEMO/IKAP P p50 IkBa IkBa IkBa p65 p50 p65 Degradation mRNA p65 p50 NUCLEUS Transcription p65 p50 Translocation Target genes

  Role of NF-kB in oxidative stress due to sepsis SEPTIC SHOCK Role of NF-kB in oxidative stress due to sepsis Infection/endotoxin Reactive oxygen species NF-B  Recruitment of other leukocytes Involvement of other types of cells  Adesion molecules Chemokins and Cytokines iNos and Cox2

Effect of endotoxin and cyokines on iNSOS in endothelial cells SEPTIC SHOCK Effect of endotoxin and cyokines on iNSOS in endothelial cells NADH inhinitors Endothelial cells knock out for NADH F. Wu, et al. J. Cell. Physiol. 2008 ; 217 : 207-214.

The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis ALBUMIN IN OXIDATIVE STRESS The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis Endothelial availability of BH4 (pmol/mg proteinn) Exposure to H2O2 BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.

Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling eNOS L - arginine + O L - citruline + NO . 2 BH 4 O - 2 - H O ONOO 2 2

The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS The role ROS in the pathogenesis of endothelial dysfunction in sepsis Endothelial production of nitric oxide (nM/min) Exposure to H2O2 BM. Boulden, et al. Free Rad. Biol. Med. 2006 ; 41 : 810-817.

SEPTIC SHOCK Effect of ROS and iNOS on eNOS in endothelial cells  ROS  iNOS ? eNOS

Mean plasma levels of nitric oxide and S-nitrosothiols in humans SEPTIC SHOCK Mean plasma levels of nitric oxide and S-nitrosothiols in humans Mean level, µM Free nitric oxide 0.0034 ± 0.00058 S-nitrosothiol 7.19 ± 5.73 S-nitrosoprotein 7.92 ± 5.45 J. S. Stamler, et al. Proc. Natl. Acad. Sci 1992 ; 89 : 7674-7677.

Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK Potential effects of albumin in sepsis Scavenging of ROS and RNS Reduced ROS and RNS production Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction

Staining of the p65 subunit of NF-B in aorta in septic mice SEPTIC SHOCK Staining of the p65 subunit of NF-B in aorta in septic mice (arbitrary units) * = P < 0.01 vs others * F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.

Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK Potential effects of albumin in sepsis Reduced ROS and RNS production and/or availability Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction

Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis SEPTIC SHOCK Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis Endotoxin Increased NO in plasma and tissue Arterial vasodilation Reduced myocardial contractility Arterial hypotension Reduction of capillary perfusion pressure Microvascular dysfunction

Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis SEPTIC SHOCK Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis Endotoxin Non selective nitric oxide synthase inhibitor  NOS overexpression Increase NO production Arterial hypotension

A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30. SEPTIC SHOCK Effects of non selective nitric oxide (NO) synthase inhibitor on survival in patients with septic shock P = 0.001 Placebo 546C88 A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.

A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30. SEPTIC SHOCK Effects of non selective nitric oxide (NO) synthse inhibitor in patients with septic shock Cause of death n° (%) Non selective NO synthase inhibitor (n = 275) Placebo (n = 189) Refractory shock 98 (36%) 48 (25%) MOF 75 (27%) 78 (41%) Cardiac disorder 38 (14%) 12 (6%) Respiratory failure 32 (12%) 23 (12%) Craniocerebral injury 8 (3%) 10 (5%) Metabolic disorder 5 (2%) 1 (0.5% A. Lopez, et al. Crit. Care Med. 2004 ; 32 : 21-30.

Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis Arterial hypotension DIC Increased microvascular permeability Alterations of blood cell rheology Microvascular dysfunction Opening of AV shunt Endothelial dysfunction

Multiorgan failure (MOF) SEPTIC SHOCK Microvascular dysfunction Reduced microcirculatory flow rate Increased flow heterogenity Decrease capillary density Organ failure Multiorgan failure (MOF)

D. De Backer, et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002 ; 166 : 98-104. SEPTIC SHOCK Effects of topical acethylcholine administration in patients with sepsis Patients with sepsis Control subjects Parameter Baseline Acethylcholine Total n° of vessels (n/mm) 4.9 (4.1-5.7) 6.0 (4.7-6.4) 5.4 (5.4-6.3) Proportion of vessels perfused (%) 83 (77-96) 99 (98-100) 98 (97-99) Proportion of capillaries perfused (%) 44 (24-60) 94 (77-96) 94 (92-95) Absent flow (capillaries) (%) 29 (8-44) 1 (0-3) 3 (2-5) Internittent flow (capillaries) (%) 24 (19-38) 8 (3-19) 5 (3-6) D. De Backer, et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002 ; 166 : 98-104.

F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761. SEPTIC SHOCK Vascular contraction to phenyleprhine (Pe) in mesenteric arteriola of septic mice  Controls  Albumin + LPS  Saline + LPS o LPS F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.

F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761. SEPTIC SHOCK Response to acethylcholine (Ach) in mesenteric arteriola of septic mice O = LPS ▲ = LPS plus saline  = LPS plus albumin ● = Control F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.

F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761. SEPTIC SHOCK Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice Immunohistochemical staining for iNOS Control LPS Albumin + LPS Quantification for NO synhesis F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.

D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448. ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS Arterial pressure after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production (mm Hg) * = P < 0.001 vs control # = P < 0.001 vs LPS * # * D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448. 90

D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448. ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS Glomerular filtration rate after LPS in rats according to the inhibition of nitric oxide production (ml/min) * = P < 0.001 vs control * * D. Schwartz, et al. J. Clin. Invest. 1997 ; 100 : 439-448. 91

Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis SEPTIC SHOCK Pathogenesis of microvascular dysfunction in sepsis Endotoxin Albumin  ROS iNO overexpression eNO inhibition Increase NO production Arterial hypotension Microvascular endothelial dysfunction

Potential effects of albumin in sepsis SEPTIC SHOCK Potential effects of albumin in sepsis Reduced ROS and RNS production and/or availability Improvement of microvascular dysfunction Improvement of cardiac dysfunction

Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction SEPTIC SHOCK Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction Microvascular dysfunction Depressed postreceptor signaling pathway Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9 Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level Cell death A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.

SEPTIC SHOCK Effect of albumin resuscitation on myocardic oxygenation in endoxemic rats (Tissue PO2 mm Hg) * = P < 0.05 versus othe groups * * C. Tokunaga, et al. J. Exp. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1341-1347.

Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction SEPTIC SHOCK Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction Microvascular dysfunction Depressed postreceptor signaling pathway Impaired calcium liberation from the sarcoplasmatic reticulum through over-expression of S100A8 and S100A9 Impaired electromechanical coupling at the myofibrillar level Cell death A. Rudiger et al. Crit. Care Med. 2007 ; 35 : 1599-1608.

F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761. SEPTIC SHOCK Effects of albumin on expression of inducible NOS (iNOS) in aorta of septic mice Albumin reduces NO overproduction in heart Albumin reduces NO overproduction in lung Albumin reduces iNos expression in heart F. Meziani, et al. Am. J. Pathol. 2007 ; 171 : 1753-1761.

Principi fondamentali di trattamento (4): i farmaci vasocostrittori SHOCK SETTICO Principi fondamentali di trattamento (4): i farmaci vasocostrittori Gli obiettivi dell’impiego dei farmaci vasocostrittori sono: Mantenere una MAP  65 mm Hg Noradrenalina e dopamina somministrate tramite un CVC sono i farmaci vasocostrittori di prima scelta. I farmaci vasoattivi vanno iniziati non appena l’infusione di soluzione salina e/o soluzioni colloidali si è rivelata inefficace. L’associazione tra l’espansione del volume plasmatico e l’impiego dei farmaci vasoattivi rappresenta solitamente l’opzione più efficace. Non va impiegata la dopamina a dosi “renali”. Quando tutti gli altri vasocostrittori falliscono usare la vasopressina.

Effetti comparativi dei farmaci adrenergici sui recettori SHOCK Effetti comparativi dei farmaci adrenergici sui recettori Farmaco β1 β2 α Noradrenalina +/++ +++ Dopamina + Dobutamina Kallum J.A.. et al. Curr. Opin. Crit. Care 2002 ; 8 : 236-241.

Equivalenza tra velocità in pompa (50 ml) e in fleboclisi (500 ml): SHOCK Regole generali per l’infusione e.v. dei farmaci nello shock (con deflussore normale) Equivalenza tra velocità in pompa (50 ml) e in fleboclisi (500 ml): ml/hr (pompa) = 10 x ml/hr (flebo) (ml/hr)/3 = gtt/min

Recettori adrenergici NORADRENALINA + + Recettori adrenergici α β2 Parete Lume Vaso arterioso La stimolazione dei recettori α determina vasocostrizione

NORADRENALINA I recettori β1-adrenergici si trovano prevalentemente a livello cardiaco + La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a livello cardiaco determina: a) aumento della frequenza cardiaca e b) aumento della contrattilità + In via riflessa (attraverso l’incremento della pressione) la noradrenalina determina bradicardia

NORADRENALINA La noradrenalina è farmaco adrenergico con effetto prevalente sui recettori adrenergici α. Il suo effetto sull’emodinamica sistemica si identifica principalmente in un incremento delle resistenze periferiche non associato ad un incremento della portata cardiaca. Ha una breve durata d’azione perché è rapidamente metabolizzato da diversi enzimi. I metaboliti inattivi sono eliminati con le urine. Vie di somministrazione: endovenosa Indicazioni cliniche: trattamento di tutti gli stati di ipotensione ed in particolare dello shock di qualsiasi origine (cardiaca, settica, traumatica o tossica). Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale

NORADRENALINA Preparati commerciali: Noradrenalina fiale da 2 mg/1 ml Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 0.05-1 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose iniziale. La dose va poi aggiustata in modo da mantenere la pressione desiderata (solitamente 0.025 – 0.05 µg/kg/min). Va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (dopamina o terlipressina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitoraraggio: monitorare, se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.

Noradrenalina - Avvertenze per la preparazione e l’infusione Preparazione: Diluire in una soluzione glucosate al 5%. La diluizione in soluzione glucosata riduce la perdita dell’effetto legata all’ossidazione del farmaco (non diluire in soluzione fisiologica). Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione. Incompatibilità con: sodio bicarbonato, aminofillina, penicillina, clorfenidramina, penicillina G, streptomicina, tetracicline, cefalotina, meticillina, fenitoina, valium, barbiturici, tiopental, acido ascorbico, sangue intero. Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di norarenalina in una grossa vena periferica usando un catetere venoso periferico sufficientemente lungo. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se non si utilizza una pompa per infusione.

Noradrenalina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: Bradicardia Dolore toracico (anginoso) Cefalea Ischemia alle estremità Fotofobia Convulsioni Vomito Aritmie (tachicardia ventricolare)

DOPAMINA CLOROIDRATO +/+ + + Recettori adrenergici α β2 Parete Recettore dopaminergico Parete Lume Vaso arterioso

DOPAMINA CLOROIDRATO +/ + + +/+ + I recettori β1-adrenergici si trovano prevalentemente a livello cardiaco +/ + + La stimolazione dei recettori β1-adrenergici a livello cardiaco determina: a) aumento della frequenza cardiaca e b) aumento della contrattilità +/+ + A livello cardiaco attraverso i recettori β1 la dopamina determina aumento della frequenza e della portata cardiaca.

DOPAMINA CLOROIDRATO I recettori dopaminergici si trovano prevalentemente a livello della vasi arteriosi renali e mesenterici La stimolazione dei recettori dopaminergici a livello renale e mesenterico determina vasodilatazione arteriosa A livello della circolazione arteriosa renale attraverso i recettori dopaminergici la dopamina determina vasodilatazione.

DOPAMINA CLOROIDRATO E’ un precursore chimico della noradrenalina con azione sui recettori adrenergici α e β e sui recettori dopaminergici. I suoi effetti sull’emodinamica sistemica sono dose dipendenti. Per dosi inferiori a 5 µg/kg/min è un vasodilatatore renale e splancnico. Per dosi superiori aumenta la pressione arteriosa aumentando la portata cardiaca (effetto inotropo) con minimo incremento del consumo miocardico d’ossigeno e della frequenza cardiaca. Per dosi superiori a 10 µg/kg/min; aumenta le resistenza vascolari periferiche e polmonari (effetto vasocostrittore). Ha una breve durata d’azione ed è metabolizzato dalle monoaminoossidasi (MAO) e dalle catecol-o-metiltrasferasi in metaboliti inattivi che sono eliminati con le urine. Vie di somministrazione: endovenosa Indicazioni cliniche: trattamento dello shock di origine cardiaca o settica, trattamento dello scompenso ventricolare sinistro acuto o cronico specie se associato ad insufficienza renale e/o oliguria, Indicazioni controverse e/o in corso di definizione: trattamento della insufficienza renale acuta

Dopamina a basse dosi nell’insufficienza renale acuta da riduzione della portata cardiaca + Dopamina + Riduzione del volume circolante efficace - Aumento dell’attività dei sistemi vasocostrittori endogeni - Vasocostrizione arteriosa renale Oliguria o Insufficienza renale acuta

Probability of survival in patients with ascites and HEPATORENAL SYNDROME Probability of survival in patients with ascites and type 1 hepatorenal syndrome % with albumin + midodrine + octreotide P = 0.01 with albumin and dopamine 5 10 15 20 25 30 days Angeli P. et al. Hepatology 1999 ; 29 : 1690-1697.

DOPAMINA CLOROIDRATO L’uso della dopamina nel trattamento di tutte le forme di insufficienza renale acuta non è più giustificato nella pratica clinica.

DOPAMINA CLOROIDRATO Preparati commerciali : DOPAMINA PH&T fiale da 200 mg/5 ml fiale da 400 mg/5 ml Dosaggio: nella correzione dell’ipotensione 2 – 5 µg/Kg/min in infusione continua lenta come dose iniziale, ma, in caso di grave ipotensione in pazienti critici la dose iniziale può essere 5-10 µg/Kg/min. La dose può ssere aumentata di 5-10 µg/Kg/min ad intervalli di 10-30 minuti fino ad ottenere la risposta ottimale. La dose media è di 20 µg/Kg/min. Dosi superiori, anche se talora richieste, non sono raccomandate. Se l’ipotensione persiste nonostante l’impiego di 20 µg/Kg/min., va considerata la possibile associazione con altri vasocostrittori (noradrenalina) o inotropi (dobutamina). La dose adeguata va stabilita sulla base del ripristino di una adeguata perfusione tessutale che è riflessa da due parametri: il livello della PAO media (MAP) e la diuresi oraria che è un ottimo indice della perfusione renale e quindi più in generale della perfusione tessutale. Monitorare: se possibile, la pressione venosa centrale, la pressione capillare polmonare e la portata cardiaca. Monitorare sempre la pressione arteriosa e la diuresi oraria.

Dopamina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione Preparazione: Diluire la dopamina in: Soluzioni glucosate al 5% Soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) Soluzione Ringer-lattato Conservazione: La soluzione resta stabile per 24 ore dopo la preparazione. Incompatibilità con: sodio bicarbonato, gentamicina, cefalotina, anfotericina Modalità di infusione: Infondere le soluzioni di dopamina in una grossa vena periferica. E’ tassativo l’impiego di un dial-flow se non si utilizza un infusione mediante pompa.

Dopamina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: Extrasistoli Nausea e vomito Tachicardia Dolore anginoso Cefalea Gli effetti indesiderati più rari sono: Bradicardia Alterazioni ECGrafiche (conduzione A-V aberrante, allargamento del QRS) Piloerezione

TERLIPRESSINA ACETATO Recettori adrenergici α β2 Recettore V1 Parete Lume Vaso arterioso La terlipressina attraversa i recettori V1 aumenta le resistenze vascolari soprattutto a livello del distretto arterioso splancmico

TERLIPRESSINA ACETATO La terlipressina (triglicil-lisina-vasopressina) è un derivato sintetico della vasopressina con azione sui recettori V1 della vasopressina che sono disposti a livello della muscolatura liscia dei vasi (effetto vasocostrittore). Non è invece dotato di effetti sui recettori V2 della vasopressina che sono disposti a livello delle cellule epiteliali del dotto collettore del rene. L’effetto vasocostrittore non è distribuito uniformemente nei vari distretti vascolari ma risulta essere massimo a livello splancnico. Ha una maggior durata d’azione rispetto alla vasopressina perché una volta iniettata viene liberata come lisina-vasopressina da enzimi presenti sull’endotelio dei vasi. Questo clivaggio della lisina-vasopressina porta ad un prolungamento del suo effetto farmacologico (la sua emivita è di circa 6 ore). Vie di somministrazione: endovenosa in bolo o in infusione continua Indicazioni cliniche: trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee, prevenzione dell’emorragia digestiva durante la terapia endoscopica delle varici esofagee Indicazioni in corso di definizione: trattamento della sindrome epatorenale, trattamento dello shock refrattario alla somministrazione di altri vasocostrittori (noradrenalina, dopamina)

Effects of terlipressin as rescue therapy for intractable shock SEPTIC SHOCK Effects of terlipressin as rescue therapy for intractable shock Mean arterial pressure Terlipressin plus other vasopressor agents mm Hg Dopamine+Dobutamine+Noradrenaline 10 min 1 3 6 12 hours I. Matok, et al. Shock 2005 ; 23 : 305-310.

SEPTIC SHOCK Effects of norepinephrine (NOR) or peroxynitrite plus NOR on mean aterial pressure in rats (mm Hg) * * = P < 0.05 vs Basal K. Takakura et al. Anestesiology 2003 ; 98 : 928-934.

Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling ALBUMIN AND OXIDATIVE STRESS Decreased BH4 reduces NO bioavailability by causing eNOS uncoupling eNOS L - arginine + O L - citruline + NO . 2 BH 4 O - 2 - H O ONOO 2 2

R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078. SEPTIC SHOCK Effects of terlipressin on LPS increase in inducible nitric oxide synthesis m RNA (iNOS) in cirrhotic aortas (ratio iNOS/GAPDH) * * = P < 0.05 vs other groups R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.

R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078. SEPTIC SHOCK Effects of inhibition of inducibile nitric oxide synthesis by L-NIL on the contractile responses to phenylephrine (PHE) in isolated aortas LPS-challenged rats * Contraction (g) * * * = P < 0.05 (log M PHE) L-NIL placebo R. Moreau et al. Hepatology 2002 ; 36 : 1070-1078.

J.A. Russell, et al. Crit. Care Med. 2009 ; 37 : 811-818. SEPTIC SHOCK Effects of vasopressin versus norehinephrine on mortality in septic shock J.A. Russell, et al. Crit. Care Med. 2009 ; 37 : 811-818.

TERLIPRESSINA ACETATO Preparati commerciali: GLIPRESSINA fiale da 1 mg/5 ml Dosaggio: nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee 2 mg ogni 4-6 ore per via endovenosa in bolo lento fino al controllo dell’emorragia. Dopo l’arresto dell’emorragia la somministrazione dovrebbe essere continuata per almeno 24 ore (meglio 2-5 giorni). nel trattamento dello shock la terlipressina è stata impiegata come bolo singolo (1 mg) o in infusione continua (10 µg/kg/ora). nel trattamento della sindrome epato-renale alla dose iniziale di 0.5 mg ogni 4 ore per via endovenosa in bolo lento. La dose iniziale può essere aumentata sino a 2 mg ogni 4 ore per ottenere od ottimizzare la risposta. E’ stata impiegata anche in infusione e.v. continua ad una dose di 0.5-12 mg/24 ore. Monitoraggio: nel trattamento dell’emorragia da rottura di varici esofagee monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, l’esame emocromo-citometrico, il contenuto del sondino gastrico, le caratteristiche delle feci. nel trattamento della sindrome epatorenale monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa sistemica, la diuresi, l’uremia, la creatininemia e la ionemia.

Terlipressina- Avvertenze per la preparazione e l’infusione endovenosa continua Preparazione: in caso di somministrazione per infusione diluire il contenuto di 2 fiale (2 mg) in soluzione fisiologica di volume pari a 50 ml. Conservazione: la soluzione di terlipressina per infusione endovenosa, così preparata, deve essere utilizzata subito, a temperature non superiori a 24 °C e in siringa “oscurata” per proteggere il farmaco dalla luce. Non sono note incompatibilità o interazioni con altri farmaci Modalità di infusione: è tassativo l’impiego di una pompa d’infusione.

Terlipressina – Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequenti sono: Bradicardia Dolore addominale Diarrea Nausea Cefalea Gli effetti indesiderati più rari sono: Dolore anginoso (infarto miocardico) Infarto intestinale Aritmie Piloerezione

Principi fondamentali di trattamento (5): altri aspetti SHOCK SETTICO Principi fondamentali di trattamento (5): altri aspetti Steroidi Controllo della glicemia Farmaci inotropi Trattamento dell’insufficienza renale Ventilazione meccanica per ARDS Sedazione, analgesia

Activated Glucocortioid SHOCK Inhibition of NF-kB Activated Glucocortioid Receptors Gene espression IkB kinase/NEMO/IKAP P p50 IkBa IkBa p65 p50 p65 mRNA p65 p50 NUCLEUS Transcription p65 p50 Translocation Target genes

SEPTIC SHOCK Effects of hydrocortisone in patients with septic shock C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.

SEPTIC SHOCK Duration of time until the reversal of shock in patients with sepsis P < 0.001 C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.

SEPTIC SHOCK Adverse effects of steroids in patients with septic shock C.L. Spung, et al. N. Engl. J. Med. 2008 ; 358 : 111-124.

Principi fondamentali di trattamento (6): steroidi SHOCK SETTICO Principi fondamentali di trattamento (6): steroidi La diagnosi di insufficienza cortico-surrenalica nei pazienti critici può essere basata o su una delta cortisolemia < 9 µg/dl dopo stimolazione con ACTH (250 µg) o su una cortisolemia random < 10 µg/dl. Il beneficio della terapia steroidea sembra limitato ai pazienti con shock settico in trattamento con vasocostrittori o con distress respiratorio severo. Per stabilire l’indicazione al trattamento steroideo in questi pazienti non è necessario che vengano sottoposti al test con ACTH. L’idrocortisone va somministrato e.v. alla dose di 200 mg/die suddivisa in 4 somministrazioni o in infusione e.v. continua per un periodo di tempo  7 giorni. Nei pazienti con distress respiratorio severo va invece somministrato il metilprednisone alla dose di 1 mg/Kg/die per un periodo  14 giorni.

Mean arterial pressure (mm Hg) Septic shock Effects of noradrenaline plus dobutamine versus noradrenaline alone Mean arterial pressure (mm Hg) P < 0.05 C. Martin, et al. Crit. Care Med. 1999 ; 27 : 1708-1713.