Il laboratorio nella diagnosi del tromboembolismo venoso. Cristina Legnani

Possibili sorgenti di D-Dimero Trombi venosi Trombi arteriosi Fibrina extravascolare (liquido ascitico) Ferite chirurgiche Estese lesioni cutanee, estesi ematomi Lesioni aterotrombotiche Un aumento dei D-Dimeri non è necessariamente legato alla presenza di trombi venosi

D-dimer in suspected PE From Bounameaux et al. Lancet 1991

D-Dimero e tromboembolia venosa Data l’elevata sensibilità e bassa specificità, il D-Dimero viene usato per il suo alto valore predittivo negativo E’ utile per escludere la presenza di trombosi quando il livello è al di sotto di un cut-off determinato specificatamente Valori fortemente elevati non consentono di ritenere probabile la presenza di trombosi; semplicemente non consentono di escluderla e indicano di proseguire gli accertamenti

D-Dimero e tromboembolia venosa Scelta del cut-off Ottimale se calcolato in uno studio pilota (curva ROC) Buono se derivato dalla letteratura Evitare l’uso del range di normalità

Effetto dell’impiego di diversi cut-off Esempio per un metodo dove il cut-off usato era: A) Calcolato con curva ROC validata contro flebografia (155 µg/L) B) Il limite superiore del range normale proposto dalla Ditta produttrice (< 375 µg/L) Cut-off Sens. % Spec. % VPN % A = 155 µg/L 97.4 62.7 B = 375 µg/L 64.1 83.2 79.7

D-Dimero e tromboembolia venosa Caratteristiche ottimali di un metodo per il dosaggio del D-Dimero Alta sensibilità Alto valore predittivo negativo Specificità non troppo bassa Veloce (< 30 min) Possibilità di esecuzione 24 h/giorno Possibilità di esecuzione di test singoli

D-Dimero: ELISA vs metodi di agglutinazione ELISA classici Alta sensibilità e VPN Non adatti ad eseguire test singoli Non sufficientemente veloci Agglutinazione su vetrino Bassa sensibilità e VPN Adatti ad eseguire test singoli Veloci

VIDAS D-dimer e tromboembolia venosa Sensitivity % Specificity% VIDAS (14 lavori) 1891 94-100 34-82 Alta sensibilità e VPN Adatto all’esecuzione di test singoli Non usa il tubo primario Richiede un apparecchio dedicato Veloce ma non abbastanza (40 min)

D-Dimero e tromboembolia venosa: Metodi recentemente proposti Metodi che si basano su un sistema fotometrico o turbidimetrico Rapidi (5-10 min) Usano tubo primario Automatizzabili, non richiedono un apparecchio dedicato Hanno sufficiente sensibilità e VPN?

D-Dimero e tromboembolia venosa SE % SP % IL D-Dimer (3 lavori) 287 98-100 33-77 STA Liatest (5 lavori) 950 93-100 33-43 MDA (2 lavori) 718 96-98 42-45 TINAquant (6 lavori) 1002 83-100 33-75 BC-D-Dimer (4 lavori) 523 80-97 33-87 D-Dimer Plus (1 lavoro) 312 97-98 37-45

D-Dimero e tromboembolia venosa: ulteriori evoluzioni e prospettive future Introdotti metodi che impiegano sangue in-toto e possono essere eseguiti al letto del paziente SimpliRed (Agen, met. qualitativo) Simplify D-Dimer (Agen, met. qualitativo) Cardiac D-Dimer (Roche, met. quantitativo)

Metodi che impiegano sangue in toto e tromboembolia venosa Sensibilità % Specificità % SimpliRed (15 lavori) 3108 61-100 47-94 Evidenziata una certa variabilità inter-osservatore; sensibilità peggiore se test eseguito da personale non addestrato Simplify D-Dimer (1 lavoro) 100 52.9 Cardiac D-Dimer (2 lavori) 180 87-100 50-50

Diagnosi di TVP/EP in pazienti sintomatici ambulatoriali Basata su tre strumenti diagnostici   Probabilità clinica pre-test Indagini strumentali (es. ultrasonografia per compressione (CUS) o scintigrafia polmonare/TAC spirale) D-Dimeri Variamente combinati (strategie diverse)

Posizione del D-Dimero nelle diverse strategie diagnostiche per TVP/EP Come test di secondo livello (dopo l’esecuzione di una indagine strumentale) Da solo come test di primo filtro Come test di primo filtro ma combinato con la valutazione della probabilità clinica

Strategy based on first CUS, then DD Complications at 3 m = 0.4% (0-0.95) (Bernardi, BMJ 1998)

Strategy based on DD first, then other investigations only if DD altered Complications at 3 m = 2.6% (0.2-4.9%) (Perrier et al., Lancet 1999)

Strategy based on DD integrated with clinical probability Complication at 3 m. = 0.6% PE (Wells, Ann Intern Med 2001) = 0.2% DVT (Kearon, Ann Intern Med 2001)

I D-Dimeri nelle diverse strategie Scelta del metodo per il dosaggio dei D-Dimeri in funzione della posizione occupata nelle diverse strategie Necessario un metodo con il massimo di sensibilità e VPN se usato come primo test (evitare falsi negativi) Sufficiente un metodo con sensibilità e VPN buoni se non usato come primo test o se combinato con probabilità clinica

Condizioni che riducono il valore diagnostico dei D-Dimeri nelle strategie diagnostiche per TEV Aumento dei livelli dovuto ad altre cause: - Età avanzata - Presenza di alcune condizioni fisiologiche/ patologiche (gravidanza, tumore, post-chirurgia, trauma, infezioni, in generale nei pazienti ricoverati) Riduzione dei livelli per: - Sintomi insorti da parecchi giorni - Anticoagulazione già iniziata - Trombosi poco estese

Performance of D-dimer for diagnosis of PE according to age (Perrier et al,1997)

D-Dimer levels and duration of symptoms Open bars = patients with DVT Hatched bars = patients without DVT (D’Angelo et al, 1996)

D-Dimer levels and use of anticoagulants (Speiser et al, 1990)

Raccomandazioni Utilizzare strategie diagnostiche validate che comprendano, oltre al D-Dimero, anche indagini strumentali non invasive e valutazione della probabilità clinica pre-test (solo per pazienti ambulatoriali) Utilizzare metodi di dosaggio sensibili e per i quali siano disponibili cut-off specificatamente determinati in studi clinici su pazienti ambulatoriali con sospetta TEV Non sottovalutare un risultato negativo se: - tempo trascorso dalla comparsa sintomi > 7-10 gg - trattamento anticoagulante già stato iniziato - probabilità clinica alta