Angela Matteucci Patologia Clinica Livorno Corso SISET Livorno, 27 marzo 2004

TERAPIA ANTITROMBOTICA Antipiastrinica Anticoagulante: –Anticoagulanti orali –Eparina –EBPM Trombolisi Nuovi anticoagulanti

TERAPIA ANTITROMBOTICA antipiastrinica? anticoagulanteAO? ENF? EBPM? trombolisi? nuovi anticoagulanti?

TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (TAO) AO deprimono lattività funzionale di tutte quelle proteine per la cui sintesi è necessario lapporto della vitamina K. Fra le proteine di pertinenza emostasiologica: – con funzione procoagulante (Fattore IX, VII, X e II) –con funzione anticoagulante (Proteina C e proteina S)

via intrinseca via estrinseca FXII FXI FIX FVII FVIII FX FV Protrombina (FII) Fibrinogeno (FI) coagulo PT

Tempo di protrombina PT Temposecondi Attività% Rapporto INR

Test di Laboratorio per il monitoraggio TAO INR = ( PT paziente ) ISI MNPT INR = International Normalized Ratio ISI = International sensitivity index MNPT = Mean Normal Plasma Time

RACCOMANDAZIONI (I). linee guida per il controllo TAO CISMEL 1.PT normale. Utilizzare il valore della media geometrica o della mediana di 20 o più soggetti normali (MNPT), determinato con il sistema in uso e da controllare ad ogni cambio di lotto del reagente. In alternativa utilizzare il valore di pool di plasmi congelato o liofilizzato dopo aver verificato che il suo valore non si discosti da quello del MNPT (livello 3) 2.ISI. Sistemi con ISI compresi fra 0.9 e 1.7, con preferenza per quei sistemi con ISI più prossimi allunità (livello 2) 3.Effetto del coagulometro sul valore di ISI. Usare sempre sistemi (strumento/reagente) con valore di ISI specifico (livello 1)

VANTAGGI DELLINR Normalizzazione della variabilità fra diversi lotti di tromboplastine Minimizzazione delle differenze fra vari laboratori e quindi possibilità di un linguaggio comune fra centri Possibilità di movimento dei pazienti Uniformità dei target terapeutici consigliati per le diverse patologie indipendentemente dal laboratorio o dal paese Possibilità di confrontare risultati di studi clinici policentrici

MINIMIZZARE LE DIFFERENZE lotto in usovecchio lotto INR 2 = 45%INR 2 = 43% INR 3 = 27%INR 3 = 25% INR 4 = 21%INR 4 = 20%

1.Prelievo. Puntura venosa netta, minima stasi (livello 3) 2.Provetta. Plastica o vetro siliconato, con o senza sistema di vuoto, Verificare il corretto riempimento (livello2) 3.Anticoagulante. Citrato trisodico 105 – 109mM. (livello 1) 4.Rapporto anticoagulante – sangue: 1:9 con aggiustamento della quantità di citrato per ematocriti inferiori al 30% e superiori al 50% (livello 3) 5.Centrifugazione rpm per 15 a t.a controllata (livello 3) 6.Conservazione del campione. Fino ad un massimo di 6 ore a t.a. (livello 1) 7.Effetto delleparina sullINR. La presenza di eparina nel plasma del paziente anticoagulato può aumentare artificiosamente il valore dellINR. Leffetto dipende dal sistema e dalla concentrazione delleparina. Il laboratorio dovrebbe conoscere la sensibilità del proprio sistema alleparina e se possibile scegliere il meno sensibile (livello 2) 8.Effetto dellAnticoagulante Lupico sullINR. Il PT-INR sembra valido per la maggior parte dei reagenti dei commercio, se opportunamente calibrati (livello 1). Occasionalmente pazienti e reagenti possono mostrare sensibilità abnormi che possono inificiare la stima del livello di anticoagulazione. (livello 3) RACCOMANDAZIONI (II). linee guida per il controllo TAO CISMEL

( PT paziente in secondi ) MNPT INR ISI

EPARINA Leffetto anticoagulante è principalmente determinata da ununità pentasaccaridica Tale unità, presente solo in un terzo delle molecole, è dotata di alta affinità di legame per lantitrombina Per inibire la trombina è richiesta la formazione di un complesso ternario AT – eparina – trombina Per inibire il Xa è sufficiente il legame AT – eparina Le molecole con meno di 18 unità monosaccaridiche non sono in grado di legare contemporaneamante AT e trombina

TEST DI LABORATORIO PER MONITORARE EPARINA NON FRAZIONATA (ENF) Titolazione con solfato di protamina TT Anti-Xa aPTT

TEST COAGULATIVI aPTT:tempo necessario alla formazione del coagulo dopo aggiunta al plasma di CA ++, fosfolipidi ed attivatori della fase di contatto (ac.ellagico, silice, caolino, celite) TT: tempo di ricalcificazione del plasma in presenza di concentrazioni ottimali di trombina via intrinseca e via comune fibrinoformazione

TEST CROMOGENICI (anti Xa, anti IIa) Valutazione della concentrazione eparinica attraverso la capacità di inibire il fattore Xa (o la trombina)

Monitoraggio ENF aPTT: test più diffuso Range terapeutico ottimale: ratio = 1.5 – 2.5 ( corrispondenti a livelli di eparina = 0.2 – 0.4 U/mL, se misurato con la titolazione con solfato di protamina o 0.35 – 0.70 se misurato con anti- Xa) Gli intervalli terapeutici andrebbero stabiliti localmente in base al reagente usato

A LIVORNO aPTT (routine) Ratio 1.3 – 2.2 aPTT (urgenze) Ratio 1.5 – 2.6 intervallo terapeutico attuale = 1.8 – 3.0

ENF E necessario anti-Xa: aPTT non prolungato nonostante alti dosi di eparina Dopo trattamento trombolitico In presenza di anticoagulante tipo Lupus (LAC) Dubbi in fase iniziale di TAO

TROMBOCITOPENIA DA EPARINA (HIT) 1 – 3% (anche fino a 8%) dei pazienti che ricevono eparina per più di 5 giorni Piastrinopenia immunomediata Si manifesta 5 – 8 giorni dopo linizio della terapia (più precoce (entro 1 – 2 gg.) se cè stato un trattamento negli ultimi 100 gg.con eparina) Si manifesta con calo brusco e improvviso delle PLT < 50% (da non confondere con la modesta e reversibile riduzione del numero delle piastrine che talvolta può manifestarsi nei primi 3 – 4 giorni)

Esami durante eparina Conteggio piastrine Basale Dopo 5 – 7 giorni Dopo 10 – 15 giorni Emoglobina Per evidenziare eventuali sanguinamento occulti (Antitrombina) Significativa solo una riduzione notevole come nei deficit congeniti (< 25 % )

EBPM Si legano in misura minore con le proteine plasmatiche e con lendotelio e causano un minor numero di emorragie, perché inibiscono meno la funzionalità piastrinica e non aumentano la permeabilità microvascolare

EBPM Somministrazione in dosi fisse in base al peso corporeo Di norma non necessita di monitoraggio

EBPM Monitoraggio (con dosaggio anti-Xa) nei seguenti casi: Insuficienza renale (creat > 2.0) Obesità (> 100 kg) Sottopeso (< 50 kg) Bambini Gravidanza Anziani ad alto rischio emorragico

FARMACI ANTIPIASTRINICI Inibitori della COX (aspirina) Inibitori del recettore dellADP (tienopiridine) Antagonisti del recettore GPIIIb/IIa

TERAPIA ANTIPIASTRINICA Nessuno studio è stato in grado di dimostrare lutilità di eseguire il tempo di sanguinamento o test di aggregazione piastrinica in vitro ai fini di predire, nel singolo paziente, lefficacia antitrombotica o il rischio emorragico in corso di trattamento antipiastrinico Allo stato attuale la terapia antipiastrinica NON DEVE essere monitorizzata in laboratorio!!

TROMBOLISI

MARKER DI LABORATORIO COME INDICATORI DEI PARAMETRI VASCOLARI ED EMATOLOGICI DELLA TROMBOLISI Riperfusione trombolisi FIB, D-Dimero Emorragia lisi tappi emostatici TE, FIB Non riperfusione o occlusione trombogenicità lesione vascolare FIB, frammento F1+F2 Emorragia tardiva stato ipocoagulabilità stato litico persistente TE Pervietà del vaso persistente stato ipocaogulabilità TE, FIB

Valore predittivo per emorragie: Età avanzata Basso peso corporeo Sesso femminile Razza africana e NON alterazioni di laboratorio

Valore predittivo per riperfusione o retrombosi I parametri di laboratorio NON sono predittivi

TROMBOLISI La dose del farmaco non viene regolata sulla base del test di laboratorio Pertanto questa terapia non si avvale del laboratorio, se non per: –svelare sanguinamenti occulti (emocromo) –ricavare indizi sullefficacia della terapia (fibrinogeno)

NUOVI ANTICOAGULANTIfasitargetfarmaco inizioTF /VIIa TFPI NAPc2 ev sc propagazioneXa Pentasaccaride DX9065a sc ev attività trombinica Trombina (IIa) Irudina Bivalirudin Dermatan solfato Argatroban Ximelagatran ev os CHEST/119/1/january, 2001 supplement

Monitoraggio di laboratorio PentasaccarideNO ( anti- Xa) Irudina, lepirudinaaPTT MelagatranNO (ECT)

TERAPIA ANTITROMBOTICA antipiastrinica NO anticoagulanteAOPT - INR ENFaPTT EBPM NO trombolisi NO nuovi anticoagulanti NO Xa Xa/ECT