S = {M+E+, M+E–, M–E+, M–E–} Le probabilità condizionali e il rischio relativo richiedono la stima delle probabilità associate agli elementi dello SPAZIO CAMPIONARIO: S = {M+E+, M+E–, M–E+, M–E–} (M+  E+) (M+  E–) (M–  E+) (M–  E–) MALATTIA + – ESPOSIZIONE M+ M– E+=(M+  E+)(M–  E+) E– In assenza di informazioni a priori, le probabilità associate agli elementi dello spazio campionario possono essere stimate tramite le frequenze con cui gli eventi elementari si sono verificati nel campione: P(.) = n(.) / n

INFEZIONI RESPIRATORIE Esempio: Si consideri la relazione tra l’allattamento al seno (E) e l’insorgenza di infezioni del primo tratto respiratorio nei primi 4 mesi dalla nascita (M). In un’indagine condotta su 551 nati in una clinica ostetrica dell’Arizona tra il 1982 e il 1983, si sono ottenuti i seguenti risultati: 34 207 72 238 INFEZIONI RESPIRATORIE + – ALLATTAMENTO AL SENO 241 310 106 445 551 stime di probabilità: P = n(.) / n 0.06 0.38 0.13 0.43 M+ E+ M– E– 0.44 0.56 0.19 0.81 1.00

Per il calcolo delle probabilità rilevanti si può indifferentemente utilizzare la tabella delle frequenze assolute o quella delle stime di probabilità. ESERCIZIO Con riferimento all’esempio precedente: stimate P(M+) nei primi 4 mesi di vita; stimate P(M+  E+); stimate P(M+ | E+); stimate P(M+ | E–); calcolate il rischio relativo; stimate il numero di infezioni attese tra i bambini allattati al seno, assumendo l’indipendenza tra esposizione e malattia.

SOLUZIONE P(M+) = 241/551 = 0.44 P(M+  E+) = P(M+) + P(E+) – P(M+  E+) = 0.44 + 0.19 – 0.06 = 0.57 P(M+ | E+) = P(M+  E+) / P(E+) = =(34/551) / (106/551) = 34 / 106 = 0.32 P(M+ | E–) = 207/445 = 0.47 RR = P(M+ | E+) / P(M+ | E–) = = 0.32 / 0.47 = 0.68 numero atteso = P(M+  E+) • n = = P(M+) • P(E+) • n = 0.44 • 0.19 • 551 = 46 indipendenza

cambiamenti patologici SCREENING Uno SCREENING è il tentativo di identificazione precoce di una patologia in individui con la malattia nella fase asintomatica. INIZIO DEI SINTOMI INIZIO DELLA MALATTIA esposizione cambiamenti patologici tempo della diagnosi tempo Fase della suscettibilità Fase sub-clinica Fase clinica Fase del recupero, disabilità o morte Prevenzione primaria: ridurre le nuove occorrenza Prevenzione secondaria (screening): ridurre la durata e la gravità Prevenzione terziaria: ridurre le complicanze e le disabilità

STRUMENTI DI UNO SCREENING Esempi: - screening per il tumore del collo dell’utero tramite esame citologico - screening per il tumore della mammella tramite mammografia in donne di età >50 anni STRUMENTI DI UNO SCREENING Questionari Esami clinici Test di laboratorio Test diagnostici per immagini TIPOLOGIE DI UNO SCREENING Di massa  applicato alla popolazione nel complesso Selettivo  applicato a gruppi specifici di soggetti a rischio

QUANDO EFFETTUARE UNO SCREENING CARATTERISTICHE DI UNO SCREENING La malattia è un serio problema di salute in termini di morbilità e/o mortalità La malattia è diffusa nella popolazione (alta prevalenza) Periodo di latenza della malattia sufficientemente lungo Intervento tempestivo  prognosi migliore in termini di morbilità e/o mortalità CARATTERISTICHE DI UNO SCREENING Efficacia  riduzione di morbilità e/o mortalità dovuta al trattamento nelle fasi precoci Accettabilità  veloce, facile, sicuro (poco invasivo e scarsi effetti collaterali) Costi diretti ed indiretti bassi costi associati all’impiego di risorse e personale costi associati all’esito del test (psicologici, fisici) Affidabilità  consistenza (capacità di riferire lo stesso risultato in situazioni analoghe) Validità  sensibilità e specificità Performance  valore predittivo positivo e valore predittivo negativo

POPOLAZIONE Malati Test + Malati Falsi Positivi Falsi Negativi NON malati Falsi Positivi Veri Positivi Falsi Negativi Veri Negativi

Esempio Diagnosi di malattia: angiografia Test: variazione di 1 mm in tracciato ECG se 1 mm T+, altrimenti T- I valori sulla diagonale principale esprimono il numero di soggetti classificati correttamente al test: 815+327 Prevalenza di persone affette da malattia coronarica: P(M+)=1023/1465=0.70

SENSIBILITA’ E SPECIFICITA’ + - Totale a=VP b=FP VP+FP c=FN d=VN FN+VN VP+FN FP+VN N Malattia Test GOLD STANDARD VERI POSITIVI (VP) = soggetti MALATI, correttamente classificati come MALATI FALSI NEGATIVI (FN) = soggetti MALATI, erroneamente classificati come NON malati FALSI POSITIVI (FP) = soggetti NON malati, erroneamente classificati come MALATI VERI NEGATIVI (VN) = soggetti NON malati, correttamente classificati come NON malati

Se = P(T+ | M+) = VP / (VP+FN) 1. Se la malattia è PRESENTE, qual è la probabilità che il test risulti POSITIVO? SENSIBILITA’: proporzione di soggetti malati che risultano positivi al test di screening  capacità del test di screening di identificare correttamente (classificare positivamente) i soggetti malati: Se = P(T+ | M+) = VP / (VP+FN) 2. Se la malattia è ASSENTE, qual è la probabilità che il test risulti NEGATIVO? SPECIFICITA’: proporzione di soggetti sani che risultano negativi al test di screening  capacità del test di screening di identificare correttamente (classificare negativamente) i soggetti sani: Sp = P(T– | M –) = VN / (FP+VN)

VP+ = P(M+ | T+) = VP / (VP+FP) 3. Qual è la probabilità che un individuo positivo al test sia effettivamente MALATO? VALORE PREDITTIVO POSITIVO: proporzione di soggetti POSITIVI al test di screening che HANNO la malattia VP+ = P(M+ | T+) = VP / (VP+FP) VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: proporzione di soggetti NEGATIVI al test di screening che NON hanno la malattia VP– = P(M– | T–) = VN / (FN+VN) Il valore predittivo positivo e il valore predittivo negativo dipendono dalla prevalenza della malattia nella popolazione (proporzione di soggetti malati, ovvero P(M+)) e dalla sensibilità e specificità dello strumento di screening.

Esempio: SENSIBILITA’: P(T+ | M+) = VP/(VP+FN) = 231/258 = = 0.90 SPECIFICITA’: P(T– | M –) = VN / (FP+VN) = 54/86 = = 0.63 VALORE PREDITTIVO POSITIVO: P(M+ | T+) = = VP / (VP+FP) = 231/263 = 0.88 VALORE PREDITTIVO NEGATIVO: P(M– | T–) = = VN / (FN+VN) = 54/81 = 0.67

Per valutare la bontà di un test  sensibilità e specificità Per valutare un paziente  valore predittivo positivo, se positivo al test  valore predittivo negativo, se negativo al test Il TEST di SCREENING IDEALE è quello che prevede Se = 1 e Sp = 1, ma nella realtà NON ESISTE! La scelta del livello ottimale di sensibilità e specificità dipende da considerazioni sulla malattia in studio: malattie molto rare  sensibilità elevata (per individuare i pochi casi) malattie ad alta letalità, che possono essere adeguatamente trattate in fasi precoci per aumentare la sopravvivenza o migliorare la prognosi  sensibilità elevata intervento poco efficace  specificità elevata trattamento invasivo (ad esempio, intervento chirurgico)  specificità elevata NB: Sensibilità e specificità sono caratteristiche intrinseche dello strumento di screening e, fissato uno strumento, l’aumento dell’una comporta una diminuzione dell’altra!

TEST DI SCREENING Se vogliamo stabilire la morte di un soggetto esaminando il ‘rigor mortis’ Esistono FN (morti erroneamente considerati vivi): soggetti già morti, ma che non presentano il ‘rigor mortis’. Non esistono FP (vivi erroneamente considerati morti): tutti coloro che hanno il ‘rigor mortis’ sono morti. Quindi: specificità=d/(b+d)=d/d=1 sensibilità 1

TEST DI SCREENING Se vogliamo stabilire la morte di un soggetto valutando se l’ECG (elettroencefalogramma) è piatto Non esistono FN (morti erroneamente considerati vivi): se ECG non è piatto, il soggetto è certamente vivo. Esistono FP (vivi erroneamente considerati morti): l’ECG è piatto, ma il soggetto non è morto. Quindi: sensibilità=a/(a+c)=a/a=1 specificità 1

ESERCIZIO Risultati del test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) per HTLV-III in pazienti con AIDS e donatori sani di sangue:

SOLUZIONE

Esempio In uno screening per valutare la presenza di malattie coronariche sono stati sottoposti a ECG 1465 persone. Di queste 442 erano sane e un totale di 930 soggetti risultò positivo al test. Tra i malati, 208 risultarono negativi al test.