E RISCHIO DI FRATTURE DA FRAGILITA’ OSSEA: CHE FARE? OSTEOPOROSI E RISCHIO DI FRATTURE DA FRAGILITA’ OSSEA: CHE FARE? Prevenzione e terapia medica Considerazioni di Rosario Brischetto

LE PIU’ IMPORTANTI LINEE – GUIDA DOPO IL 2001: USPSTF USA 2004 SIGN Scozia 2003 CAN TFPHC Canada 2004 ASSR Italia 2003 ACP/ACP - M USA 2008

http://www.siommms.it/B3P_

www.nof.org

OSTEOPOROSI: LA PREVENZIONE

PREVENZIONE DELL’OSTEOPOROSI CORREZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO = CORREZIONE DEI FATTORI DI RISCHIO Interventi non farmacologici (dieta, attività fisica) Eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, alcool…) Dieta adeguata con giusto apporto di calcio e vitamina D, corretto apporto di proteine, carboidrati e lipidi

OSTEOPOROSI: Fattori di rischio modificabili alimentazione povera (con deficit di apporto di calcio e Vitamina D) Fumo abuso di alcool stile di vita sedentario uso di steroidi e anticonvulsivanti

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO National Academy of Science Età 1-3 anni 4-8 anni 9-18 anni 19-50 anni oltre 50 anni Milligrammi 500 800 1,300 1,000 1,200- 1,500 National Academy of Science

Adeguato apporto di Ca e vit D CHI HA BISOGNO DI CALCIO? Gli adolescenti – (dieta incongrua :snacks ipercalorici, scarso apporto di calcio) Disordini dell’alimentazione – anoressia o bulimia possono comportare osteoporosi precoce Adulti e anziani – per turbe dell’assorbimento.

LA DIETA INCONGRUA DEGLI ADOLESCENTI: SNACKS IPERCALORICI, SCARSO APPORTO DI LATTE

VITAMINA D La vitamina D è necessaria per l’assorbimento del calcio La vitamina D è nel latte (100 UI in un bicchiere) DA RICORDARE: 80% delle persone oltre i 65 anni ha carenza di vitamina D 44% dei pazienti istituzionalizzati ha deficit severo di vit. D (< 12 nmol/l) Il 15-20% dei soggetti con frattura di anca ha segni istologici di modica osteomalacia Clinical Endocrinology 2005; 62, 265

FATTORI OSTEOPENIZZANTI: CAFFEINA (> 200 mg al dì): effetto calciurico diminuisce la densità minerale ossea (postmenopausa) ALCOOL (forti bevitori): riduzione della densità minerale ossea (tossicità sugli osteoblasti, deficit estrogenico) - tendenza alle cadute FUMO: ridotto assorbimento intestinale di calcio tossicità diretta sugli osteoblasti deficit estrogenico

PREVENZIONE DELL’OSTEOPOROSI: In pratica: Evitare immobilizzazione! Regolare attività fisica, esercizi di rinforzo muscolare e resistenza Eliminare i fattori di rischio di caduta: No sedativi Curare i problemi di vista Modificare l’ambiente (illuminazione, corrimani…) Stili di vita: Esposizione solare Dieta

PREVENZIONE AMBIENTALE: EVITARE LE CADUTE! Attività Controllo dell’ambiente di vita Istruzioni e raccomandazioni

OSTEOPOROSI: LA TERAPIA

CHI TRATTARE FARMACOLOGICAMENTE? OSTEOPOROSI: CHI TRATTARE FARMACOLOGICAMENTE? Finalità: riduzione del rischio di frattura Indicazione inconfutabile: rischio di frattura a 10 anni >del 20-30%: - precedenti fratture osteoporotiche - terapia cortisonica ( prednisone >5 mg/die, per più di tre mesi in persone di età >50 anni). MA… COME VALUTARE IL RISCHIO NEGLI ALTRI CASI? E CHE RUOLO HA LA DENSITOMETRIA OSSEA?

Come si valuta il rischio di frattura? La densitometria ossea rappresenta il test diagnostico per “osteoporosi e rischio frattura”,così come la misurazione della PA rappresenta il test per valutare ipertensione e rischio di ictus. Tuttavia la densitometria ossea è un criterio di valutazione del rischio insufficiente: il rischio reale è correlato anche ad altri fattori, scheletrici e extrascheletrici.

DENSITA’ MINERALE OSSEA: CRITERIO SPECIFICO… MA POCO SENSIBILE! LA DENSITA’ MINERALE OSSEA E’ CONSIDERATO CRITERIO DIAGNOSTICO DI OSTEOPOROSI; MA… NON TUTTI I PAZIENTI CON T-SCORE < - 2,5 SI FRATTURANO; LA FRATTURA OSTEOPOROTICA SI VERIFICA ANCHE IN SOGGETTI CON VALORI DENSITOMETRICI NORMALI. PER DECIDERE CHI TRATTARE NON BASTA IL DATO DENSITOMETRICO. OCCORRE INTEGRARE LA BMD CON LA VALUTAZIONE CLINICA, E IN PARTICOLARE CON LA RICERCA DEGLI ALTRI FATTORI DI RISCHIO PER FRATTURA.

IL 40% DI FRATTURE SI VERIFICA IN SOGGETTI CON DENSITOMETRIA “NORMALE”!

Da: Linee Guida Società Italiana Osteoporosi, 2006

LA MASSA OSSEA E’ IL PRINCIPALE FATTORE DETERMINANTE DELLE FRATTURE DA FRAGILITA’ OSSEA? I SORPRENDENTI RISULTATI DEI GRANDI STUDI EPIDEMIOLOGICI SOF 2003 NORA 2004 OFELY 2005 DUBBO 2007 WHI 2007

FRATTURE DA TRAUMA LIEVE IN SOGGETTI CON DENSITOMETRIA NON INDICATIVA PER OSTEOPOROSI Negli studi considerati il maggior numero di fratture non è stato osservato in donne con T score inferiore a < -2,5, ma in donne non osteoporotiche in base alla definizione OMS. Ciò conferma che la demineralizzazione è solo uno dei fattori di rischio per fratture; esistono altri fattori causali, dei quali occorre tenere conto. Fonte: Istituto Superiore di Sanità – Sistema Nazionale per le Linee Guida – 2009

FRATTURE DA TRAUMA LIEVE IN SOGGETTI CON DENSITOMETRIA NON INDICATIVA PER OSTEOPOROSI % soggetti con frattura senza osteoporosi 85 82 56 61 75 Studio SOF NORA OFELY DUBBO WHI N. Soggetti 9704 149524 671 2117 10750 Fonte: Istituto Superiore di Sanità – Sistema Nazionale per le Linee Guida – 2009

IL RISCHIO PER CARDIOPATIA ISCHEMICA UN MODELLO POSSIBILE: IL RISCHIO PER CARDIOPATIA ISCHEMICA

Come valutare la probabilità di frattura osteoporotica tenendo conto dell’età, della densitometria ossea e della presenza di altri fattori di rischio? In base ai dati di numerosi studi epidemiologici sono stati elaborati algoritmi (es. l’algoritmo FRAX) per una stima del rischio di frattura a 10 anni. Sono disponibili e utilizzabili ai seguenti indirizzi: - http://www.shef.ac.uk/FRAX - http://www.SIOMMMS.it  linee guida

Algoritmo FRAX (WHO Fracture Risk Algorithm): quali sono i dati richiesti? - Età Sesso Peso Altezza Pregresse fratture Parenti con frattura d’anca Fumo Terapia cortisonica Artrite reumatoide Osteoporosi secondaria Alcool Densitometria del collo del femore Viene calcolata la probabilità, a 10 anni, di fratture osteoporotiche.

Come valutare la probabilità di frattura osteoporotica tenendo conto dell’età, della densitometria ossea e della presenza di altri fattori di rischio? Un criterio facilmente utilizzabile nella pratica è il seguente: il rischio di frattura vertebrale a 10 anni è superiore al 10% quando il T score a livello di femore o di falangi è: < - 4.0 in assenza di altri fattori di rischio < - 3.0 in presenza di altri fattori di rischio

PROBABILITA’ DI FRATTURA DA FRAGILITA’ A 10 ANNI IN RAPPORTO A ETA’ E T SCORE

Farmaci per la terapia dell’osteoporosi Farmaci per la correzione di deficit: Calcio Vitamina D Estrogeni ed analoghi Modulatori del recettore estrogenico Inibitori del riassorbimento osseo: Bisfosfonati Stimolazione della neoformazione: Paratormone Meccanismi misti: Ranelato di stronzio

Terapie antiriassorbimento: Calcio+Vitamina D L’apporto di calcio e’ il principale fattore di picco di massa ossea Adeguati livelli di vit D sono necessari per l’assorbimento del Calcio La diminuzione del rischio di fratture e’ blanda Viene considerata terapia di supporto alle altre (es. Ca VitD + bisf.) Consigliata terapia di supporto dalla Nota 79 del Ministero della Salute Riferimento per tutte le terapie OP (gruppo controllo) La definizione di Osteoporosi dalla Consensus Conference del 1993

EFFETTI DI CALCIO E CALCIO + VIT. D NELLA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA. UNA METANALISI DI “THE LANCET” The Lancet, Volume 370, Issue 9588, Pages 657 - 666, 25 August 2007

TERAPIA FARMACOLOGICA:

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA Fino a alcuni anni fa, gli estrogeni, da soli o in associazione con un progestinico, erano considerati il trattamento principale per la prevenzione e terapia dell’osteoporosi postmenopausale

estrogeno estrogeno + progestinico placebo Effetti della terapia ormonale sostitutiva sulla massa ossea del rachide Bush TL et al. JAMA 276:1389, 1996

Effetti della terapia ormonale sostitutiva PERO’…. Effetti della terapia ormonale sostitutiva sull’incidenza di eventi positivi e negativi

STUDIO WHI: CONCLUSIONI: L’uso di estrogeni + medrossiprogesterone comporta: Riduzione del rischio di fratture femorali e vertebrali (34%) Aumenta il rischio di infarto del miocardio fatale e non fatale (29%) Aumenta il rischio di ictus (40%) Aumenta il rischio di malattia tromboembolica venosa (100%) Aumenta il rischio di cancro della mammella (26%) Raddoppia il rischio di demenza Riduce il rischio di cancro del colon (37%) PERTANTO LA TERAPIA SOSTITUTIVA COMPORTA RISCHI >> RISPETTO AI BENEFICI. NON E’ PIU’ RACCOMANDATA PER OSTEOPOROSI, MA SOLO PER SINDROME DA CLIMATERIO (alla dose più bassa e per il minor tempo possibile)

I BIFOSFONATI Risedronato Ibandronato Etidronato Clodronato Alendronato Risedronato Ibandronato Etidronato Clodronato Pamidronato Acido zoledronico Molecole simili al pirofosfato, si concentrano nelle aree di riassorbimento e alterano specificamente l’attività degli osteoclasti, inducendone apoptosi o necrosi

efficace nella prevenzione delle fratture osteoporotiche in varie sedi ALENDRONATO: efficace nella prevenzione delle fratture osteoporotiche in varie sedi Percentuale cumulativa di donne con osteoporosi che hanno subito fratture vertebrali, femorali e di Colles in tre anni di trattamento con Alendronato o placebo DM Black et al, Lancet 348:1535,1996

Fra gli effetti collaterali dei bifosfonati bisogna ricordare: - osteonecrosi delle ossa del cavo orale - dolore severo osseo, articolare e muscolare

dei Recettori Estrogenici Agonista Osso CVS Antagonista Seno Utero Modulatore Selettivo dei Recettori Estrogenici Farmaci non steroidei che si legano ai recettori per gli estrogeni agendo da agonisti o da antagonisti a seconda del tessuto target

RALOXIFENE Pertanto il Raloxifene è indicato nelle donne Riduce il turnover osseo e la perdita di massa ossea Determina riduzione del rischio di nuove fratture vertebrali fra il 30 e il 50% Non vi è evidenza di riduzione di fratture non vertebrali Agisce su altri organi e apparati: - mammella: riduzione del 65% del cancro invasivo della mammella - non ha effetti sulla cardiopatia in donne a rischio per tale patologia - non si evidenzia maggior incidenza di patologia dell’utero - aumenta l’incidenza di vampate di calore - riduce colesterolo legato alle LDL e fibrinogeno - E’ descritto un aumento modesto del rischio di TVP Pertanto il Raloxifene è indicato nelle donne ad alto rischio di frattura vertebrale, ma non è indicato per la prevenzione delle fratture del femore e nei soggetti a rischio di malattia tromboembolica venosa.

Studio MORE

TERIPARATIDE (frammento 1-34 del PTH) Effetto anabolico sul tessuto osseo, con aumento di massa ossea per stimolazione diretta degli osteoblasti e inibizione dell’apoptosi. Riduce le fratture vertebrali e non vertebrali. Si somministra per via sottocutanea (20-40 mcg/die). Indicato nei pazienti a più elevato rischio o “non responders” Effetti collaterali lievi (mialgie, astenia, nausea) Segnalato nei roditori sviluppo di sarcomi osteogenici (terapia prolungata a dosi alte)

Effetto del trattamento con PTH sulla microarchitettura ossea (campioni bioptici) J Bone Miner Res 16:1846, 2001

RANELATO DI STRONZIO Capostipite di una nuova classe di farmaci: i DABA (Dual Action Bone Agents): stimola l’attività e la proliferazione degli osteoblasti, riduce il numero e l’attività degli osteoclasti. Riduce del 50% le fratture vertebrali e del 20% quelle non vertebrali. Dose: una bustina (2 g) al dì, in mezzo bicchiere d’acqua, lontano dai pasti. Si lega ai cristalli dell’idrossiapatite, al posto del calcio. Può dare nausea e vomito; segnalato un modesto aumento del rischio di TVP, convulsioni e anomalie cognitive. Possibili reazioni allergiche gravi (sindrome DRESS: Drug Rush whit Eosinophilia and Systemic Simptoms)

Terapie antiriassorbimento: Calcitonina Inibizione diretta degli osteoclasti Somministrato per via nasale Rischio di resistenze e quindi inefficacia del farmaco (Calcitonine da salmone – sviluppo anticorpi) Effetti solo sulle vertebre La definizione di Osteoporosi dalla Consensus Conference del 1993

PRINCIPALI STUDI CLINICI SULLA PREVENZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA DELLE MOLECOLE OGGI PIU’ USATE

COSA CI CONSENTE DI FARE LA NOTA 79? La nota 79 prevede il trattamento farmacologico dell'osteoporosi a carico del SSN per pazienti con rischio di frattura sufficientemente elevato da giustificare gli inevitabili rischi connessi a trattamenti di lungo termine. I pazienti con pregresse fratture osteoporotiche sono quelli più a rischio di ulteriori fratture (> 20% a 10 anni). Una condizione di rischio analoga è stata anche documentata per i pazienti ultra-cinquatenni in trattamento cortisonico cronico. Quando si riscontra ridotta massa ossea la soglia di intervento andrebbe stimata con algoritmi basati su valutazioni densitometriche in combinazione con altri fattori di rischio. Semplificando si può stimare un rischio di frattura vertebrale a 10 anni > 10% se la densitometria ossea a femore è < -4, oppure < -3 se altri fattori di rischio.

NOTA 79 – IN PRATICA: Soggetti di età superiore a 50 anni, in cui sia previsto un trattamento corticosteroideo della durata di più di tre mesi a dose superiore a 5 mg/die di prednisone: Acido alendronico, acido risendronico, acido alendronico + vit. D3 Soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore Soggetti con età > 50 anni, con T-score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno < - 4 (o < - 5 per ultrasonografia falangi) Soggetti di età > 50 anni con T-score < - 3 e con almeno uno dei seguenti fattori: - storia familiare di fratture vertebrali e/o di femore - artrite reumatoide e altre connettiviti - pregressa frattura osteoporotica al polso - menopausa prima dei 45 anni - terapia cortisonica cronica Ac. alendronico, ac. alendronico + vit. D3, ac. risendronico, ac. ibandronico, raloxifene, ranelato di stronzio

NOTA 79 – IN PRATICA: Soggetti che presentano nuova frattura vertebrale moderata – severa o frattura di femore in corso di trattamento da almeno un anno, per la stessa patologia, con uno degli altri farmaci della nota 79; oppure soggetti con tre o più pregresse fratture vertebrali severe o con due fratture vertebrali severe e una frattura di femore prossimale: Teriparatide, ormone paratiroideo per non più di 18 mesi - Soggetti di età superiore a 50 anni in trattamento da più di 12 mesi con corticosteroidi (> 5 mg/die di prednisone) con: - una frattura vertebrale severa oppure - due fratture vertebrali moderate Teriparatide per non più di 18 mesi

Definizione e diagnosi di frattura vertebrale osteoporotica (Classificazione di Genant) (20-25%) (26-40%) (> 40%)

OSSERVAZIONI CONNESSE ALLA NOTA 79: Prima di avviare la terapia è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D; la carenza di vit. D vanifica l’effetto dei farmaci - E’ raccomandato esercizio fisico, sospensione del fumo e eliminazione delle condizioni ambientali e individuali favorenti i traumi Per tutti i farmaci della nota 79 è documentata l’efficacia sul rischio di fratture vertebrali postmenopausali con riduzione del rischio fra 30 e 60% e con un NNT per tre anni fra 10 e 20 per evitare una frattura vertebrale nei soggetti a elevato rischio. Per l’osteoporosi da corticosteroidi sono raccomandati Risedronato e Alendronato

LA RIABILITAZIONE

TRATTAMENTO RIABILITATIVO SPECIFICO Norme di igiene posturale Esercizi respiratori di gruppo Esercizi potenziamento muscolatura paravertebrale Mobilizzazione attiva arti Esercizi di controllo posturale e propriocettivi Esercizi di coordinazione ed equilibrio

Il trattamento riabilitativo agisce sul rischio di frattura-rifrattura intervenendo sul miglioramento del controllo posturale e sui meccanismi di reazione, riducendo il rischio di caduta. Nessuna modificazione significativa sembra riguardare la densità ossea. Il trattamento riabilitativo è un necessario complemento al trattamento farmacologico nel ridurre il rischio di frattura.

L’ATTIVITA’ FISICA MODIFICA LA FISIOLOGIA DELL’INVECCHIAMENTO!

UNA VITA SANA E’ FONDAMENTALE PER LA PREVENZIONE DELL’OSTEOPOROSI “TAKE HOME MESSAGE”: UNA VITA SANA E’ FONDAMENTALE PER LA PREVENZIONE DELL’OSTEOPOROSI

… E I FARMACI?… Molière e i medici: da “Il malato immaginario”, 1673 “ … E cosa sanno? Oh, sì, sanno moltissimo di scienze umane, sanno il latino, sanno nomenclare le malattie secondo gli etimi greci, le sanno definire e classificare; ma quando si tratta di guarirle, questo è quello che non sanno fare mai.”

Numerose sono le risorse oggi disponibili, di tipo sia farmacologico che chirurgico, per la terapia dell’osteoporosi, per la riduzione del rischio di frattura, per il trattamento efficace delle complicanze. Utilizzandole in modo appropriato, siamo in grado di dare al paziente una buona qualità di vita.