La vaccinazione contro il Papillomavirus Umano: dati di efficacia Simona Di Mario 22 Febbraio 2008, Tabiano

Quando è a disposizione un nuovo intervento… Criteri da considerare: Importanza del problema (frequenza-morbidità-mortalità) Urgenza (epidemia in corso) Interventi alternativi efficaci +  decisioni rapide sulla base anche di dati parziali -  decisioni meditate sulla base di dati robusti

Il cervicocarcinoma: importanza malattie sistema circolatorio K cervice uterina 22682 donne morte in RER nel 2004 http://asr.regione.emilia-romagna.it/wcm/asr/collana_dossier/doss156.htm

Il cervicocarcinoma: strumenti già disponibili Pap test - Di provata efficacia - Implementato in Italia in modo disomogeneo (49% in Sicilia, 89% in RER) - Meno diffuso fra le donne a maggior rischio Gallo T. Quinto Rapporto dell’Osservatorio nazionale screening 2006

Di cosa parleremo Vaccini in commercio Dati di efficacia Rispetto al CIN2 e al CIN3 correlate a HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 correlate a tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12enni

Di cosa parleremo Vaccini in commercio Dati di efficacia Rispetto al CIN2 e al CIN3 da HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 da tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12 enni

20 mcg di HPV 16 e 20 mcg di HPV 18 vulva

Di cosa parleremo Dati di efficacia Vaccini in commercio Rispetto al CIN2 e al CIN3 da HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 da tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12 enni

Come valutare l’efficacia dei vaccini anti HPV? Diversi tipi di analisi Analisi according to protocol Efficacia teorica del vaccino. Include le donne che hanno ricevuto le tre dosi e che, negative per i tipi vaccinali al tempo zero, lo sono anche un mese dopo la III dose. Analisi intention to treat Efficacia reale nella popolazione simile a quella studiata. Include tutte le donne arruolate, purché abbiano ricevuto una prima dose.

Quali esiti per valutare l’efficacia dei vaccini? 20 anni di media Esiti surrogati con un diverso contenuto informativo Schiffman Lancet 2005

Siamo informati sugli esiti informativi? CIN2 CIN3 correlate a tutti i tipi virali CIN2 CIN3 correlate ai virus contenuti nel vaccino Infezione acuta infezione persistente CIN1 correlate ai virus contenuti nel vaccino

Dati di efficacia: quali studi consideriamo, I Harper 2006 (bivalente, primo studio e follow up) Paavonen (PATRICIA) 2007 (bivalente) FUTURE I 2007 (tetravalente) FUTURE II 2007 (tetravalente) Metanalisi dei risultati

Dati di efficacia: quali studi consideriamo, II Ault, per il FUTURE II study group (metanalisi di 3 RCT sul tetravalente e 1 RCT sul monovalente HPV16) 2007 Informazioni aggiuntive

Di cosa parleremo Dati di efficacia Vaccini in commercio Dati di efficacia Rispetto al CIN2 e al CIN3 da HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 da tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12 enni

Efficacia rispetto ai CIN2 da tipi vaccinali, ITT Efficacia vaccinale = 59% (da 20% a 79%) S. Di Mario, 2008 elaborazione dati pubblicati

Efficacia rispetto ai CIN3 da tipi vaccinali, ITT Efficacia vaccinale = 39% (da -1% a 63%) S. Di Mario, 2008 elaborazione dati pubblicati

Di cosa parleremo Dati di efficacia Vaccini in commercio Dati di efficacia Rispetto al CIN2 e al CIN3 da HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 da tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12 enni

Efficacia rispetto ai CIN2 da tutti i tipi, ITT Efficacia vaccinale = 20% (da 2% a 34%) S. Di Mario, 2008 elaborazione dati pubblicati

Efficacia rispetto ai CIN3 da tutti i tipi, ITT Efficacia vaccinale = 15% (da -23% a 41%) S. Di Mario, 2008 elaborazione dati pubblicati

Di cosa parleremo Dati di efficacia In USA e nel resto del mondo Vaccini in commercio Dati di efficacia Rispetto al CIN2 e al CIN3 da HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 da tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12 enni

CIN2+ da tipi vaccinali, per zone geografiche, ITT Nord America EV = 66% (da 43 a 80) Europa EV = 40% (da 21 a 55) Asia Pacifico EV = 45% (da - 63 a 81) America Latina EV = 32% (da 1 a 53) TOTALE EV = 45% (da 27 a 59) Ault Lancet 2007

Di cosa parleremo Dati di efficacia Nelle 12enni Vaccini in commercio Rispetto al CIN2 e al CIN3 da HPV 16/18 Rispetto al CIN2 e al CIN3 da tutti gli HPV In USA e nel resto del mondo Nelle 12enni

Non abbiamo dati di efficacia nelle 12enni Studi su immunità e sicurezza nelle ragazze di età inferiore ai 16 anni: 2067 fra 10-14 anni negli studi sull’immunità del bivalente 1445 fra 9-15 aa negli studi sull’immunità del tetravalente Risposta immune maggiore nelle 12enni rispetto alle ragazze di età superiore (circa il doppio del GMT) Dati di sicurezza: nessuna differenza rispetto alle altre fasce di età http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/070306en6.pdf http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-en6.pdf

Alcuni aspetti poco sottolineati In tutti gli studi il placebo non era tale ma rappresentato da alluminio idrossido (ecco perché tanti effetti collaterali anche nel placebo) La co-somministrazione del tetravalente con il vaccino anti HBV riduce la risposta immune a quest’ultimo Non si conosce il correlato fra risposta anticorpale ed effetto clinico http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/070306en6.pdf http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-en6.pdf

Conclusioni Efficacia attuale insoddisfacente dei vaccini nel ridurre il numero di donne con lesioni precancerose CIN3 Efficacia attuale ancora minore nei paesi a più elevata incidenza di cervicocarcinoma Il quadro potrebbe modificarsi nel tempo

www.saperidoc.it

1- RR Efficacia vaccinale L’efficacia vaccinale si calcola: % casi fra i vaccinati 1 - % casi fra i non vaccinati 1- RR

Il Pap test è poco usato…ve lo dico io… Solo il 54% delle donne italiane tra i 15 e i 54 anni effettua visite regolari dal ginecologo e solo il 43% si sottopone regolarmente al pap test.

Sul BMJ e The Practitioner… Condanna per pubblicità ingannevole. Denuncia partita da un medico inglese.

Guida all’introduzione del vaccino HPV nei paesi EU… Nella presentazione in ppt si dice… “Cervical cancer is second most common cancer after breast cancer affecting women aged 15-44 in the EU.” Nel documento esteso si dice… “In the EU, the incidence of cervical cancer per 100 000 females (all ages) per year ranges from less than 8.0 to 29.9 in the EU’s eastern Member States” Cosa rimane in testa leggendo queste affermazioni?

I dati sono… Il cancro cervicale è per incidenza il secondo tumore delle donne nel mondo. Nella classe di età 15-44 in EU l’incidenza di K è rispetto alla

Donne Europee, dati WHO 2005 0-14 15-44 45-80+ Totale Gruppi di età DALYs World Health Organization http://www.who.int/healthinfo/statistics/bodprojections2030/en/index.html

Quanto incide il tumore della cervice in Europa? Tutti i tumori dell’utero (cervice, corpo e non classificati) dati del 2006: Incidenza 8.0% di tutti i casi di tumori nelle donne Mortalità 6.2% di tutti le donne morte per tumore C’è una grossa differenza in mortalità fra le donne dell’ Europa orientale e quelle dell’Europa occidentale che si potrebbe ridurre con l’implementazione di programmi di screening con pap-test Ferlay J. Annals of Oncology 2007

Efficacia teorica ed efficacia reale Le 12enni italiane sono più simili all’ITT o all’ATP? Per la negatività a tempo zero probabilmente più simili all’ATP Per l’adesione alle tre dosi più all’ITT (studio italiano sul vaccino anti HBV) E la durata della protezione? Saranno protette quando saranno esposte? Stroffolini T et al. Vaccine 1997

Regressione spontanea CIN La maggior parte delle infezioni genitali (oltre il 90%) si autocurano nel giro di uno-due anni La probabilità di regressione spontanea è di 57% per i CIN1 43% per i CIN2 32% per i CIN3 Non si sa cosa determini la regressione http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/070306en6.pdf http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-en6.pdf

Cross protection: due comunicazioni per un dato We observed cross-protection against 6-month persistent infections with HPV45 (vaccine effi cacy 59·9%, 97·9% CI 2·6–85·2), HPV31 (36·1%, 0·5–59·5), and HPV52 (31·6%, 3·5–51·9) and broad protection against 12-month persistent infections with 12 combined oncogenic HPV types, not including HPV16 and HPV18 (27·1%, 0·5 46·8). Furthermore statistically significant protection against persistent infection (6-month) associated with oncogenic HPV types in HPV DNA negative subjects at baseline was observed for HPV-31, HPV 45 and HPV-52 (VE = 36.1% (95% CI, 0.5%, 59.5%), 59.9% (95% CI, 2.6%, 85.2%) and 31.6% (95% CI, 3.5%, 51.9%), respectively). However, VE against 12-month persistent infection and CIN2+ did not reach statistical significance. There is currently no firm evidence for cross-protection against non-vaccine HPV types. Paavonen Lancet 2007 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-en6.pdf

CIN2+ da tipi vaccinali, per zone geografiche, ITT Nord America EV = 66% (da 43 a 80) Europa EV = 40% (da 21 a 55) Asia Pacifico EV = 45% (da - 63 a 81) America Latina EV = 32% (da 1 a 53) TOTALE EV = 45% (da 27 a 59) Ault Lancet 2007