Anemia da perdita cronica in sede atipica Scuola di specializzazione in pediatria Università Federico II Napoli Casi clinici Mercoledì 12 Maggio 2010 Anemia da perdita cronica in sede atipica Dr. A. Lo Vecchio Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II” Prof. V. Poggi Dr. F. Santamaria Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II” Reparto di Emato-Oncologia Ospedale Pausilipon Napoli

Porpora di Schönlein-Henoch SIMONE Età: 7 anni e 9 mesi Peso: 29.6 Kg (90°pc) Altezza: 123.5 (50°pc) Marzo 2006 – Ricovero Ospedale Santobono Nato a termine da TC Minaccia d’aborto a 2° trimestre PN = 3,080 Kg Petecchie ed ecchimosi diffuse Dolori addominali invalidanti Invaginazione intestinale Orchite Porpora di Schönlein-Henoch complicata

Gennaio 2009 – Ricovero Ospedale Santobono Broncopolmonite  Febbre  Addensamento all’Rx torace  Trattamento con antibiotici e steroidi x via parenterale Anemia microcitica  Hb 6,1 g/dl Trattamento domiciliare con antibiotici e steroidi + ferro Persistenza del pallore Hb 7,8 g/dl Coombs diretto positivo Dopo 6 giorni …

COOMBS DIRETTO POSITIVO SIMONE ANEMIA MICROCITICA COOMBS DIRETTO POSITIVO Anemia Emolitica?

CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE IMMUNI Petz. Blood Review 2008

COOMBS DIRETTO POSITIVO SIMONE ANEMIA MICROCITICA COOMBS DIRETTO POSITIVO Anemia Emolitica? Hb 8,1 g/dl MCV 75,2 Ret 326.300 HFR 14,5% RDW 24.2% Sideremia 14 (↓) Trasferrina 374 (↑) Ferritina 17,9 Aptoglobina 1.2 BT/BI normali LDH 413 K+ 3.8 NO EMOLISI

Nelson textbook of pediatrics 2008

Poco responsiva alla terapia marziale … per la persistenza di anemia severa  … dopo solo un giorno dalla trasfusione Hb 6.3 g/dl Sideremia ↓ Ferritina ↓ Trasferrina ↑ % saturazione 2.9 Poco responsiva alla terapia marziale ANEMIA SIDEROPENICA malassorbimento perdita cronica

MALATTIE INFETTIVE Hemoccult ECO addome Prick / Rast Es. Urine Celiachia Negativi CMV Immune EBV Immune Parvovirus Negativo H. Pylori (feci) Negativo Aspergillus Negativo Candida Negativo Leishmania Negativa Mantoux Negativa MALATTIE INFETTIVE

RESISTENZE OSMOTICHE  aumentate ELETTROFORESI Hb  F 0.1% A2 2% A1c 3.6% COOMBS DIRETTO  +++ INDIRETTO  Negativo ASPIRATO MIDOLLARE Cellularità ricca. No cellule atipiche né immagini riferibili a parassiti. Serie eritroide iperplastica, molte forme immature e diseritropoiesi. Serie mieloide e megacariocitaria presenti e normo-maturanti. Cellule macrofagiche spesso con materiale fagocitato.

Dopo poche ore dall’emottisi Dopo 2 sett di ricovero Sat O2 in aria: 99% FR = 18-20 apm Nessun segno di impegno resp. EAB nella norma GB 5860 (5260 N, 2380 L) PCR, VES neg Mantoux negativa a 48 e 72 h Mycoplasma e Chlamydia neg Rx Torace: area di addensamento strutturato a margini sfumati. Accentuamento della trama polmonare Dopo poche ore dall’emottisi

TC Torace EMORRAGIE ALVEOLARI DIFFUSE Dopo 24 ore Bilateralmente diffuse aree a vetro smerigliato (> basi) EMORRAGIE ALVEOLARI DIFFUSE

TC Torace EMORRAGIE ALVEOLARI DIFFUSE 96 % 30 % BIOPSIA POLMONARE BAL Bilateralmente diffuse aree a vetro smerigliato (> basi) TC Torace Dopo 24 ore BIOPSIA POLMONARE BAL ASPIRATO GASTRICO EMORRAGIE ALVEOLARI DIFFUSE 96 % Sensibilità 30 %

Numerosi macrofagi fagocitanti emosiderina Sfondo ematico. Granulociti neutrofili ed eosinofili; sparse cellule epiteliali. Numerosi macrofagi fagocitanti emosiderina

Presenza di emosiderofagi al BAL Colorazione Perls Servizio di Anatomia patologia Ospedale Pausilipon

EMOTTISI ANEMIA RX POSITIVO Emorragie intra-alveolari Perdita cronica di Fe Formazione di emosiderina Richiamo di cellule macrofagiche Fagocitosi EMOFAGOCITI Fibrosi polmonare Danno ossidativo epitelio alveolare EMOTTISI ANEMIA RX POSITIVO

EMOSIDEROSI POLMONARE Ioachimescu 2004 Kjellen 1984; Ohga 1995 Morgan 1981 Circa 500 casi descritti in letteratura Incidenza = 0,24-1,23/ milione bambini/ anno 80% diagnosi < 10 anni M = F EZIOPATOGENESI Teoria Allergica Teoria Ambientale (insetticidi) Metabolica (Metabolismo del ferro) Autoimmune  Forme secondarie a malattie autoimmuni 20% progressione a collagenopatie Positività di autoanticorpi (es. Coombs) Le Claiche 2000

DI EMOSIDEROSI POLMONARE SEGNI E SINTOMI DI EMOSIDEROSI POLMONARE Luo et al. Pediatr Pulmonol 2008

EMOSIDEROSI POLMONARE  Congenital heart disease (including veno-occlusive disease) Pulmonary hypertension  Prematurity  Cow's milk hyperreactivity (Heiner syndrome)  Goodpasture syndrome  Collagen vascular diseases (SLE, rheumatoid arthritis)  Henoch-Schönlein purpura and vasculitic disorders  Granulomatous disease (Wegener)  Celiac disease  Polyarteritis nodosa  Malignancy  Immunodeficiency  Idiopathic pulmonary hemosiderosis Physical injury or abuse  Coagulopathy (congenital or acquired)

EMOSIDEROSI POLMONARE  Congenital heart disease (including veno-occlusive disease) Pulmonary hypertension  Prematurity  Cow's milk hyperreactivity (Heiner syndrome)  Goodpasture syndrome  Collagen vascular diseases (SLE, rheumatoid arthritis)  Henoch-Schönlein purpura and vasculitic disorders  Granulomatous disease (Wegener)  Celiac disease  Polyarteritis nodosa  Malignancy  Immunodeficiency  Idiopathic pulmonary hemosiderosis Physical injury or abuse  Coagulopathy (congenital or acquired)

 Congenital heart disease Pulmonary hypertension ECO-CARDIO ECG ANA; anti ds-DNA; FR  SLE Rheumatoid arthritis Granulomatous disease (Wegener) Polyarteritis nodosa p-ANCA; c-ANCA Anti-cardiolipina; LAC C3; C4 PCR Es urine + Proteinuria 24h SEDIMENTO URINARIO  Goodpasture syndrome Creatinina 0.6 mg/dl VFG (Schwarz) 113 ml/min

Immunodeficiency Celiac disease tTG ed EMA normali Emocromo Ig TOT  Immunodeficiency Sottopopolazioni linfocitarie Produzione anticorpale specifica Respiratory Med 2008 tTG ed EMA normali  Celiac disease

EMOSIDEROSI POLMONARE  Congenital heart disease (including veno-occlusive disease) Pulmonary hypertension  Prematurity  Cow's milk hyperreactivity (Heiner syndrome)  Goodpasture syndrome  Collagen vascular diseases (SLE, rheumatoid arthritis)  Henoch-Schönlein purpura and vasculitic disorders  Granulomatous disease (Wegener)  Celiac disease  Polyarteritis nodosa  Malignancy  Immunodeficiency  Idiopathic pulmonary hemosiderosis Physical injury or abuse  Coagulopathy (congenital or acquired)

TRATTAMENTO Non esistono studi controllati Ioachimescu 2004 TRATTAMENTO Non esistono studi controllati Evidenze disponibili da studi osservazionali di piccole dimensioni (max n=26) Prednisolone 1-2 mg/Kg/die riduce: Dieta priva delle proteine del latte vaccino (ex adiuvantibus) Numerosi effetti collaterali a lungo termine con CCS Tentativo con ICS con risultati dubbi (Lancet ’85, South Med J ‘95) Alcune evidenze con: Mortalità Numero di esacerbazioni Rischio di fibrosi polmonare Nuesslein - Ped Resp Review 2006 Kendig’s textbook of respiratory diseases 2006 Ciclofosfamide Methotrexate Idrossiclorochina Azatioprina (JAMA ‘73;Arch Int Med ‘76;Ped Pulmonol ‘92)

Il follow-up di Simone Hb TERAPIA ORALE CON FERRO PREDNISONE per os

Pressocché totale scomparsa delle aree a vetro smerigliato. 15 Febbraio 2008 27 Marzo 2008 Pressocché totale scomparsa delle aree a vetro smerigliato. Visibilità di millimetrica area pseudo-nodulare a sede antero-basale di tipo interstiziale. Sottili strie fibrotiche in sede basale.

Test di funzionalità respiratoria Iniziare il tapering degli steroidi DH Pneumologia Pediatrica Test di funzionalità respiratoria Iniziare il tapering degli steroidi Iniziare terapia di mantenimento Continuare il follow-up pneumologico

Test di funzionalità respiratoria Iniziare il tapering degli steroidi DH Pneumologia Pediatrica Test di funzionalità respiratoria Iniziare il tapering degli steroidi Iniziare terapia di mantenimento Continuare il follow-up pneumologico Test di funzionalità respiratoria Riduzione dei flussi alle piccole vie aeree a tutte le spirometrie (ai bassi volumi polmonari) Gen 2010 FEV1: 1.43 (93% del predetto) FEV1/FVC: 73% FEF 75%: 27% del predetto FEF 25-75%: 55% del predetto

Ceftriaxone + Claritromicina DH Pneumologia Pediatrica Iniziare il tapering degli steroidi DH PNEUMOLOGIA Apr 09 Cefpodoxima – Ceftriaxone + Claritromicina SANTOBONO ?? Ott 09 Zimox Nov 09 1. POLMONITE 2. POLMONITE 3. POLMONITE Nessun episodio di emottisi; Hb stabile

Iniziare terapia di mantenimento DH Pneumologia Pediatrica Iniziare terapia di mantenimento Proposta e rifiutata dalla famiglia nonostante i chiarimenti forniti circa gli effetti collaterali ed il rapporto rischi/benefici del caso. AZATIOPRINA

Continuare follow-up pneumologico DH Pneumologia Pediatrica Continuare follow-up pneumologico TPO  Normale Dic 2009 BAL Lug 2009

Giu 2009 20 Feb 2009

Continuare follow-up pneumologico DH Pneumologia Pediatrica Continuare follow-up pneumologico TPO  Normale Dic 2009 BAL  Normale Lug 2009 Lug 2009 HR-TC  Sostanzialmente invariata da Marzo Terapia attuale  Nessuna dal 14/01/10

Cosa ho imparato da Simone ? Osservare e valutare i dati clinici in modo oggettivo e critico (Coombs/Emolisi) La sintomatologia spesso è evolutiva  Osservare !! (Emottisi) Considerare cause rare di carenza di ferro dopo aver escluso le più comuni (Rx torace) L’anemia può rappresentare il segno unico di presentazione di IPH

PROGNOSI Anni di sopravvivenza