Up to date sulle immunodeficienze primitive Marzia Duse Dipartimento di Pediatria NPI Università Sapienza, Roma

1952 2015 infezioni Extracellulari=B linfociti Intracellulari= T EBV 1952 2015 Extracellulari=B linfociti EBV HSV Micobatteri Neisseria Candida infezioni Intracellulari= T

1952 2015 autoimmunità infezioni infezioni tumori EBV extracellulari 1952 2015 infezioni extracellulari intracellulari EBV HSV Micobatteri Neisseria autoimmunità infezioni extracellulari intracellulari EBV HSV Micobatteri Neisseria tumori

Clinica Diagnosi Terapia

Immunodeficiencies associated with malignancy (4-25%) Shapiro R S, Am. J. Hematol . 2011

Immune dysregulation of recently described primary immunodeficiencies Verbsky W J et al, Curr Op Allegy Clin Immunol 2011

334 pt CVID Survival Plot no Complications yes Chapel H et al, Blood 2008

Resnick ES et al, Blood 2011

CVID 353 pt Kaplan-Maier curves for patients with CVID 1 Cumulative; 2 without; 3 with cancer complication CVID 353 pt Quinti I et al, Blood 2012

Difetti genetici/patogenesi Immunodeficienze da difetto di regolazione Malattia T B IG Caratteristiche Trasmissione Difetti genetici/patogenesi Immunodeficienza con ipopigmentazione Sindrome di Chediak-Higashi = ↓NK, ↓CTL, albinismo parz., encefalopatia. AR LYST/ alterazione lisosomiale Sindrome di Griscelli, tipo2 ↓NK, ↓CTL, albinismo parz., RAB27A Sindrome di Hermansky-Pudlak, tipo 2 ↓NK, ↓CTL, albinismo parz., neotropenia AP3B1 linfoistiocitosi emofagocitica familiare Sindrome FHL N ↓NK, ↓CTL, grave infiammazione, febbre PRF1/ difetto di perforina; MUNC13D/difetto di fusione vescicole; STX11/dif. di fusione vescicole: Sindromi linfoproliferative X-recessiva XLP 1 N o ↓ Epatite, anemia aplastica, linfoma (infezione da EBV) XL SH2D1A/difetto di segnale intracellulare XLP 2 Epatite, linfoma (infezione da EBV) XIAP difetto di inibitore dell’apoptosi Sindromi con autoimmunità ALPS ↑ CD4-/CD8- Citopenie autoimmuni, LES, adeno-splenomegalia AD AR (rara) TNFFRS6 (Fas, Fas ligando); CASP10CASP8 (caspasi)/difetto di apoptosi APECED ↑ CD4+ Autoimmunità, ipoplasia dentale AIRE/difetto di tolleranza centrale IPEX =; assenza di CD4+CD25+FOXP3+ ↑ IgA, IgE Diabete neonatale, AEA, PTI, eczema, enteropatia autoimmune FOXP3/difetto di tolleranza periferica

Caratteristiche cliniche Malattia cellule interessate Difetto funzionale Caratteristiche cliniche trasmissione difetto genetico Febbre familiare mediterranea N-M Ridotta produzione di pirine Febbri ricorrenti, sierositi, MICI AR MEFV TRAPS Mutazione recettore TNF Febbri ricorrenti, sierositi, artriti AD TNFRSF1A Sindrome da iper-IgD Deficit mevalonato-chinasi Febbri periodiche, leucocitosi IgD MVK Sindrome di Muckle-Wells Difetto criopirine Orticaria, ipoacusia neurosensoriale, amiloidosi CIAS1 Sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo Orticaria non pruriginosa, artrite, febbre e leucocitosi dopo esposizione al freddo Sindrome NOMID/CINCA N, condrociti Rash neonatale, meningite cronica, artropatia con febbre Malattie autoinfiammatorie Al-Herz W et al, Frontiers in Immunol 2014

KM: -Le immunodeficienze si manifestano anche senza infezioni: -vanno sospettate in ogni bambino con quadri disreattivi (atopia e/o autoimmunità e/o tumori e/o febbre inspiegabile e/o quadri di infiammazione cronica d’organo non inquadrabili) con o senza presenza di infezioni ricorrenti Autoimmunità e tumori possono essere considerate immunodeficienze per se 

Clinica Diagnosi Terapia

Advances in primary immune deficiencies: characterization of the molecular defect Identified gene defects Years

Badolato R, PAI 2014

Possibilità di amplificare il DNA e studiare «pacchetti» di geni Interi esoni Tutto il corredo genetico

Diagnosi prenatale Diagnosi neonatale

12 20 ADA-PEG Globuli Rossi 4.33 4.50 4.83 3.9 - 5 HGB 12.4 11.1 11.9 11 - 13.8 HCT 33.6 34.1 35.2 32 - 40 MCV 65 67 72 - 87 MCH 21 22 20 24 - 30 MCHC 32.9 33.5 33.2 32 - 37 RDW 17.4 16.4 15.9 11.5 - 14.5 Globuli Bianchi 3.38 3.84 2.77 5.5 - 14.5 Neutrofili # 1.96 2.65 1.75 1.5 - 8.5 Linfociti # 0.51 0.21 0.11 1.8 - 8.4 Monociti # 0.61 0.56 0.66 .2 - 1.3 Eosinofili # 0.20 .1 - 1.1 Basofili # 0.00 0.03 0.05 0 - .2 LUC# 0.09 0 - .4 Piastrine 372 305 323 180 - 490 MPV 6.9 7.2 7.6 6.6 - 11

Basta spesso la attenta lettura dell’emocromo! Seidel MG, Blood 2014

key messages La diagnosi deve essere - precoce - Basarsi su attenta anamnesi lettura Emocromo Ig (+/- risposta anticorpale)

Clinica Diagnosi Terapia

400 mg/kg/mese 600 mg/kg/mese 800mg/kg/mese >1100mg/kg/mese Jolles S, Orange JS et al, Clin Exp Immunol 2014

Paquin-Proulx D, Sandberg JK, Frontieres in Immunology 2014.

Paquin-Proulx D, Sandberg JK, Frontieres in Immunology 2014.

Jolles S, Orange JS et al, Clin Exp Immunol 2014

Local reactions Jolles S, Orange JS et al, Clin Exp Immunol 2014

Pai S-Y et al, NEJM 2014

Gene therapy Candotti F, Int J Hematol 2014

Ricostituzione totale/parziale CGD: terapia genica. Ricostituzione totale/parziale LMA/ Leucemia T Candotti F, Int J Hematol 2014

ADA-Def.: terapia genica. Ricostituzione Non Ricostituzione Ricostituzione si no Candotti F, Int J Hematol 2014

SCID: terapia genica (29 pz). Ricostituzione si no 25% Leucemie/linfomi Candotti F, Int J Hematol 2014

Dal «gene addition» al «gene editing»

Kay messages - Sempre più spesso i pazienti eseguiranno terapia domiciliare con SCIG - Il Trapianto o la terapia genica hanno + successo se precoci e in pz. senza infezioni

Le PID sono sempre + numerose …ma rimangono malattie rare… ………………… Le PID sono sempre + numerose …ma rimangono malattie rare… ………………….da qui l’importanza del moderno lavorare in rete tra centri qualificati……………centri ospedalieri e ospedale-territorio