Dr. Dario Sillano Università di Torino Sindrome di Brugada Dr. Dario Sillano Università di Torino

Sindrome di Brugada Malattia dei canali ionici con trasmissione autosomica dominante e penetranza incompleta ECG con sopraslivellamento del tratto ST in V1- V3 e QRS con morfologia a blocco di branca destro o elevazione del punto J cuore strutturalmente normale Sincope/ morte cardiaca improvvisa secondarie ad aritmie ventricolari

Sindrome di Brugada Mutazioni finora identificate (solo nel 20% dei pazienti) sono a carico del gene SCN5A che codifica per il canale del sodio Descritte due morfologie del segmento ST nelle derivazioni V1-V3:

Criteri diagnostici Wilde AA et al. Circulation 2002;106:2514

Repolarization and Depolarization Abnormalities QTc = 482 ms Brugada P et al. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391

Variabilità dell’ECG Brugada R et al. Circulation 2000;101:510

Ionic Mechanisms of the Brugada Sign Antzelevitch C et al. Circ Res 2002;91:1114

Mode of Onset of VF Kakishita M et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:1646

Farmaci che aumentano il sopraslivellamento di ST AA classe IA (disopiramide, ajmalina, procainamide) AA classe IC (propafenone, flecainide)

ECG Pre-fleca Stop fleca Dopo fleca

Test farmacologico (flecainide 2 mg/kg ev in 10’) A chi: ECG saddle-type oppure ECG normale: dopo arresto cardiaco oppure sincope di n.d.d. oppure parenti (I grado) di soggetti con sindrome di Brugada Assenza cardiopatia organica

Farmaci che aumentano il sopraslivellamento di ST Stimolanti recettore a-adrenergici (noradrenalina) Stimolanti recettori muscarinici (acetilcolina)

Autonomic Modulation Miyazaki T et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:1061

Farmaci che non modificano il tratto ST AA classe IB (mexiletina, lidocaina) Verapamil

Farmaci che riducono il sopraslivellamento di ST Stimolanti recettori ß-adrenergici (isoproterenolo) Bloccanti recettori a-adrenergici (fentolamina, prazosin)

Abnormalities Leading to ST-Segment Elevation in the Right Precordial Leads Wilde AA et al. Circulation 2002;106:2519

Survival curve of 547 individuals with Brugada syndrome without previous SCD. Mean followup 28±42 months (1 to 168) 45 events 8.2% 16 SCD 29 RSCD ±

Probability of SD after the diagnosis in patients without previous SCD Basal abnormal ECG, asymptomatic, non-inducible: 1,8% (0.6-5.1) Basal abnormal ECG, syncope, non-inducible: 4,1% (1.4-11.7) Basal abnormal ECG, asymptomatic, inducible: 14,0% (8.1-23) Basal abnormal ECG, syncope, inducible: 27,2% (17.3-40) Ajmaline-induced ECG, asymptomatic, non-inducible: 0,5% (0.1-2.7) Ajmaline-induced ECG, syncope, non-inducible: 1,2% (0.2-6.6) Ajmaline-induced ECG, asymptomatic, inducible: 4,5% (1-17.1) Ajmaline-induced ECG, syncope, inducible: 9,7% (2.3-33.1)

Fortuitous cases : Mortality and EP SCD Resuscitated SCD (by ICD) EP 6 NO EP 5 P= 0.02

Approach to the individual with a Brugada electrocardiogram (coved) Spontaneous ventricular fibrillation : ICD Syncope : ICD Asymptomatic carrier : EPS Inducible : ICD Non-inducible : FUP

Approach to the individual with a Brugada electrocardiogram (coved) Spontaneous ventricular fibrillation : ICD Syncope : ICD Asymptomatic carrier : EPS Inducible : ICD Non-inducible : FUP

Pas de syncope, pas de type 1 Syncope, type 1

Priori’s series Priori stratification 4 events in 132 (3%) asymptomatic BS FU 30 mo Brugada stratification Need to implant 61 asymptomatic patients to save 3 lives (NNT = 20)

CENTRI PARTECIPANTI: 11 Divisioni di CARDIOLOGIA del PIEMONTE: Asti Torino, Ospedale Mauriziano. Novara Rivoli Pinerolo Cuneo Torino, Cardiologia Universitaria Torino M. Vittoria Alessandria Vercelli Chivasso Borgomanero

SCOPO DEL LAVORO Valutare nei soggetti con ECG tipo Brugada della popolazione del Piemonte l’incidenza di manifestazioni cliniche ed il valore predittivo dello studio elettrofisiologico. E’ stato seguito un protocollo standardizzato, specialmente per quanto riguarda lo studio elettrofisiologico e le conseguenti decisioni terapeutiche. Scopo di questo lavoro è stato valutare la prevalenza della Sindrome di Brugada nella popolazione Piemontese e osservarne il profilo clinico e strumentale seguendo un protocollo standardizzato, specialmente per quanto riguarda la Stimolazione Elettrica Programmata. Particolare attenzione è stata rivolta proprio all’utilizzo di questa tecnica dal punto di vista metodologico e al conseguente atteggiameno terapeutico. Inoltre, è stata valutata l’incidenza di manifestazioni cliniche nella popolazione in esame ad un follow up a medio termine.

Escludere cardiopatia ECG tipo 1 (coved) ECG tipo 2 e 3 + Test con flecainide o ajmalina Escludere cardiopatia Rifiuto SEF Arresto cardiaco rianimato Studio elettrofisiologico Quindi ottenuto un ECG tipo 1  escludere cardiopatia proposte diverse indagini non invasive Eco, RMN,Holter-SAECG per ricerca PPT,test ergometrico, tilt test solo se sintomatici per sincope secondo il protocollo italiano Previo consenso, veniva effettuato prelievo ematico in sodio citrato per mappaggio delle aritmie genetiche secondo le procedure standard, Quindi a tutti proposto SEP secondo il protocollo illustrato nella prossima diapositiva Se nessuna tachiaritmia ventricolare era inducibile e se l’ECG di base non era di tipo 1 al momento dell’esame, la SEP veniva ripetuta dopo infusione ev di flecainide. Ai pazienti con aritmie ventricolari sostenute documentate e/o arresto cardiaco rianimato e nei pazienti sintomatici e asintomatici con tali aritmie ventricolari sostenute inducibili alla SEP, veniva proposto impianto di defibrillatore automatico (ICD). Ai pazienti sintomatici senza induzione di aritmie allo studio o che rifiutavano di sottoporsi allo stesso, veniva proprosto impianto di Loop Recorder (Reveal – Medtronic®) e valutazioni cliniche ravvicinate presso il centro di provenienza. Anche i soggetti asintomatici con SEP negativa e storia di morte improvvisa famigliare vengono seguiti ambulatorialmente presso i centri di riferimento. Tutti i pazienti inseriti nel Registro sono stati seguiti con visite di controllo periodiche. FV/TV indotte SEF - ICD FOLLOW-UP

STIMOLAZIONE ELETTRICA PROGRAMMATA - Registrazione parametri basali; Stimolazione programmata da due zone del ventricolo dx : apice (RVA) e tratto di efflusso (RVOT); due cicli di stimolazione, 600 e 400 ms; singolo e doppio extrastimolo; Stimolo più precoce con intervallo di accoppiamento uguale al periodo refrattario ventricolare registrazione parametri basali; - stimolazione programmata in almeno due zone: apice del ventricolo dx e tratto di efflusso del ventricolo dx (RVOT); con due cicli di stimolazione a 600 e 400 msec; - singolo e doppio extrastimolo; - stimolo più precoce con intervallo di accoppiamento uguale al periodo refrattario ventricolare, anche < 200 msec. In alcuni pazienti è stato eseguito anche terzo extrastimolo secondo il protocollo convenzionale per la cardiopatia ischemica.

Caratteristiche dei pazienti Età media: 45±14 anni Sesso: 85% maschi - 15% femmine Ecg: tipo 1 (“Coved”) = 50% tipo 2 o 3 = 50% Storia familiare: di Brugada 16% di morte improvvisa 14% Fibrillazione atriale: 12 (13%) La popolazione valutata consiste di 65 pz a prevalenza maschile  78.5 contro 21% di F Individuate in 10 divisioni dell’area piemontese 58 pazienti dimostravano pattern ECG di tipo 1- Coved in condizioni basali o dopo infusione ev di farmaci bloccanti i canali del sodio (2mg/Kg flecainide in 10’ o ajmalina 1mg/Kg in 5’ ); 7 pattern ECG tipo 2-3.

Caratteristiche dei pazienti Sintomatici 51%

SEF : 76 pz (82%) HV 50 ± 8 ms SEF+ : 36 pz (48%) SEF- : 40 pz (52%) 34% 26% 54% 31% 15% 28% Il 78% dei pazienti inseriti nel Registro Piemontese ha accettato di sottoporsi a SEP e nel 45% dei casi sono state indotte Fibrillazione Ventricolare o Tachicardie Ventricolari, mentre il 55% è risultato non inducibile. 10 soggetti non inducibili e con ecg non diagnostico hanno ripetuto test flecainide e nuova SEP  non inducibile * I grafici dimostrano la diversa distribuzione per categorie di sintomi alla inducibilità allo studio In genere c’è stata una buona aderenza al protocollo di studio proposto, infatti sono state utilizzate due sedi di stimolazione, cicli di stimolazione a 600 e 400 msec e nella quasi totalità (80%) prestimolazione ventricolare sincronizzata singola e doppia. L’intervallo di accoppiamento più precoce è stato in media 200 msec. SEF- : 40 pz (52%)

SEF + SEF - SEF RIFIUTATO 18 pts (18%) SEF 75 pts (82%) 36(48%) 39(52%) 1 RIFIUTATO ICD 35 ICD 5 ICD 6 EVENTI 0 EVENTI 1 MORTE IMPROVVISA

Risultati 2 pazienti sono stati persi al follow-up 7 eventi sono intervenuti durante un follow-up medio di 23±18 mesi 7 complicazioni (8%) sono intervenuti in pazienti con ICD (3 infezioni, 1 dislocazione e 1 rottura di catetere, 2 shock inappropriati)

EVENTI Tutti gli eventi sono intervenuti in maschi (p= n.s.) Età media: 46 ±11 anni (da 31 a 53) All’ingresso nello studio: 2 asintomatici - ECG tipo 1 3 sincopi vagali - 2 ECG tipo 1 1 ECG tipo 3 1 TVS - ECG tipo 3 1 AC rianimato - ECG tipo 1 ECG: 4 (57%) tipo 1 - 3 (43%) tipo 3 (p=n.s.)

EVENTI 6 FV sono intervenute in pazienti con SEF + e ICD Nessun evento nel gruppo con SEF - Log-Rank 2, p=0.04 1 morte improvvisa in un paziente (asintomatico) che aveva rifiutato lo SEF

Risultati

Conclusioni Incidenza di eventi: 3.5% eventi/anno Lo SEF ha identificato tutti i soggetti con eventi Non abbiamo osservato nessuna associazione tra eventi e sesso/ tipo di ECG/ sintomi/ storia familiare Sincope vaso-vagale non è sinonimo di buona prognosi In pazienti con SEF + devono essere impiantati 6 ICD per prevenire 1 evento ad un follow-up di 2 anni.

1-HQ prevented VT/VF inducibility in 76% (22/29) of asymptomatic patients with BrS and inducible arrhythmia. 2-During follow-up - 2/21 arrhythmic events (syncope) under HQ - 2/10 arrhythmic events in ICD group - Total HQ intolerance 16% 3-In the 4 patients with BrS and multiple ICD-shocks, HQ prevented ICD discharges

ACR: 7, Syncopes:7, Asympto:10 pts. Prévention de l’inductibilité 88% Normalisation ECG 12% 2 syncopes non liées à des TdR Suivi de 6 mois ± 22 ans Effets latéraux avec quinidine 36% Conclusion: Quinidine Alternative au DAI ?

EP-Guided Quinidine Therapy ADVANTAGES Prevents arrhythmic events (NSVT/VF) Low cost Bridge to ICD (young patients +++) “Noninvasive” mode of treatment

EP-Guided Quinidine Therapy DISADVANTAGES Requires baseline VF inducibility Requires excellent patient compliance Requires good drug tolerance Influence of transient electrolytes disorders or changes in myocardial substrate unknown

Indications for ICD implantation in Brugada syndrome Indications for ICD implantation in patients with Brugada syndrome. Class I designation indicates clear evidence that the procedure or treatment is useful or effective; Class II, conflicting evidence about usefulness or efficacy; Class IIa, weight of evidence is in favor of usefulness or efficacy; and Class IIb, usefulness or efficacy is less well established. BS indicates Brugada syndrome; NAR, nocturnal agonal respiration; and SCD, sudden cardiac death. C. Antzelevitch et al Circulation. 2005;111:659-70

Indications for ICD implantation in Brugada syndrome Indications for ICD implantation in patients with Brugada syndrome. Class I designation indicates clear evidence that the procedure or treatment is useful or effective; Class II, conflicting evidence about usefulness or efficacy; Class IIa, weight of evidence is in favor of usefulness or efficacy; and Class IIb, usefulness or efficacy is less well established. BS indicates Brugada syndrome; NAR, nocturnal agonal respiration; and SCD, sudden cardiac death. C. Antzelevitch et al Circulation. 2005;111:659-70

Queste e altre slides pertinenti sono disponibili sul sito web metcardio.org: http://www.metcardio.org/slides.html