Via Lunigiana 257 La Spezia ACCORDO ASL 5 SPEZZINO E MEDICI DI MEDICINA GENERALE La gestione del dolore oncologico in Medicina Generale Sede FIMMG-SIMG Sala “A. D’Avanzo” Via Lunigiana 257 La Spezia 22 dicembre 2012

La titolazione, il controllo, la dose rescue Via Lunigiana 257, La Spezia 22/12/12 Sede FIMMG-SIMG Sala “A. D’Avanzo” L. Sanna

nhpenJeV: nh (non) penJoV (dolore) EnJ’ aut’ all’ enohs Elenh DioV ekgegauia 220 autik’ ar’ eiV oinon bale jarmakon, enJen epinon, nhpenJheV t’ acolon te, kakwn epilhJon apantwn. Altro intanto pensò Elena, figlia di Zeus: nel cratere donde attingevano gettò d’un tratto un farmaco che lenisce collera e dolore e fa obliare ogni male. Odissea IV, 219-221

dolore lieve dolore grave 4 4

Scala analgesica OMS modificata 10-20% 2-5% Manovre invasive: Blocchi neurolitici, Stimolaz.midollare Pompa intratecale 2-5% dolore lieve dolore moderato dolore severo 10-20% Switch o rotazione degli oppioidi Oppioidi forti ± non oppioidi ± adiuvanti La scala dell’OMS documenta che il 2-5% dei pazienti affetti da dolore neoplastico non sono controllati dalle terapia farmacologiche sistemiche Oppioidi deboli  non oppioidi +/- adiuvanti FANS, paracetamolo +/- adiuvanti WHO: Cancer Pain Relief, Geneva 1996 5

Utilizzo dei farmaci analgesici Linee guida Utilizzo dei farmaci analgesici Per bocca Preferita dai pazienti, semplicità di somministrazione per una facile gestione domiciliare Ad orari fissi Per prevenire l’insorgenza del dolore Seguendo la scala OMS Semplice attuazione Individualizzata Personalizzare il tipo di farmaco e i dosaggi in base alle esigenze di ogni singolo paziente Attenzione ai dettagli Rispettando le abitudini del paziente 6

Non oppioidi: FANS, Paracetamolo (dolore lieve NRS 1-4 ) Paracetamolo cp. 1000mg X 3 Ibuprofene cpr/b. 600 mg X 3

ADIUVANTI I farmaci adiuvanti non appartengono alla categoria dei farmaci analgesici, ma esplicano un’azione antalgica da soli o in sinergia con farmaci analgesici nei vari gradini della scala OMS. Hanno un effetto adiuvante anche gli antinfiammatori, steroidei e non, che potenziano l’effetto degli oppioidi grazie alla loro azione periferica sulla flogosi responsabile della sensibilizzazione dei recettori, ma i veri adiuvanti sono quei farmaci che agiscono sulla inibizione della conduzione del messaggio doloroso.

Adiuvanti che agiscono sulla fibra nervosa (canali del sodio: inibiscono l’origine dell’impulso lungo la fibra danneggiata) Carbamazepina Oxacarbamazepina Amitriptilina Clomipramina

Adiuvanti che agiscono a livello sulla sinapsi tra il primo e il secondo neurone spinale Gabapentin (canali del Ca) Pregabalin (canali del Ca) da utilizzare in caso di lesione della fibra nervosa Clonazepam (Rivotril) (recettori GABA) Baclofen (Lioresal) (recettori GABA) da utilizzare nel dolore di tipo infiammatorio Antidepressivi (recettori 5HT) - amitriptilina, clomipramina (dolore neuropatico) - SNRI (duloxetina) (dolore neuropatico diabetico)

Antidepressivi Prima generazione: Amitriptilina (laroxil®), Imipramina (tofranil®), Trazodone (trittico®). Hanno uno spiccata azione antidolorifica ma spesso poco tollerati. SSRI fluoxetina (prozac®), paroxetina (sereupin®), sertralina (zoloft®). Agiscono anche sulla componente ansiosa riducendola, sono meglio tollerati, agiscono poco sul dolore neuropatico, tranne la paroxetina. SNRI venlafaxina e duloxetina

Amitriptilina (Laroxyl): 1 cp 10-25 mg o 5-12 gtt la sera, ogni 5-7 gg aumentare di 10-25 mg; max 150 mg. la sera. (off-label per dolore neuropatico) Duloxetina (Cymbalta, Xeristar) cp. 60 mg (indicazione neuropatia diabetica; off-label per dolore neuropatico neoplastico)

Antiepilettici - Carbamazepina (tegretol®) - Gabapentina (neurontin®) - Oxcarbazepina (tolep®) - Valproato di Na (depakin®) - Lamotrigina (lamictal®) - Pregabalin (liryca®) Utili nel dolore neuropatico, anche in associazione con gli oppioidi, controllano anche le parestesie e le disestesie.

Gabapentin cpr. 300 mg (una cpr Gabapentin cpr. 300 mg (una cpr. da 300 mg la sera poi aumentare ogni giorno 1 dose fino a 3 dosi. Si può aumentare la dose fino a 2 cpr da 300mg X 3) Pregabalin cpr 75 mg X 2 o 50 mg X 3 ; dopo 3-7 gg. 150 mg x 2; dopo altri 7 gg. 300 mg x 2

Corticosteroidi Desametazone (4-8 mg X 2-3 ) Metilprednisolone (16-32 mg X 2-3) - soldesam f. 4 mg (1 f. X 2-3) - soldesam f. 8 mg (1 f X 2-3) - medrol cp 16 mg (1-2 cpr X 2-3)

Oppioidi del secondo gradino (dolore lieve-moderato NRS 4-6) Codeina 30mg + paracetamolo 500mg Tramadolo Tramadolo 37,5 mg + paracetamolo 325mg Tapendatolo Tutti gli oppioidi maggiori a basse dosi Tramadolo 37,5+paracetamolo 325 mg c (kolibrì-patrol) non mutuabile 16

Codeina 30 mg + paracetamolo 500 mg (1-2 cp ogni 4-6 h.; non si può raggiungere la dose max di codeina <360 mg> senza superare la dose max di paracetamolo) ° Tramadolo: 50 mg 1-2 cps ogni 4-6 h. 20 gtt ogni 4-6 h 100-150-200 mg RP ogni 12 h. dose max 400 mg. (> 75 a. e nell’insuff. renale o epatica allungare l’intervallo)

Tapentadolo SR : istruzioni all’uso È completamente antagonizzato dal naloxone La dose iniziale consigliata è 50 mg ogni 12 ore È consigliato aumentare il dosaggio di 50 mg ogni 12 ore ogni 3 giorni È consigliabile non superare i 500 mg /die (dosi giornaliere complessive superiori a 500 mg di tapentadolo non sono state ancora studiate) È consigliabile una titolazione per ridurre gli eventuali effetti collaterali Non è necessaria di solito, la profilassi antiemetica e la profilassi contro la stipsi con lassativi

Oppioidi del terzo gradino (dolore moderato severo NRS>6) Morfina: fiale, cp SR, gocce, sciroppo, fialoidi orali Buprenorfina: TDS, compresse sublinguali, fiale Fentanyl: TTS Oxicodone: (oxicontin) 5-10-20-40-80 mg RP 1 x 2 oxicodone + naloxone (targin) 5+2,5-10+5-20+10 oxicodone 5-10-20 mg + paracetamolo 325 mg (depalgos) ogni 6 h. Idromorfone: (jurnista) compresse once-day (1/die) Metadone: sciroppo

TITOLAZIONE CON MORFINA Inizio della terapia e titolazione con la morfina orale a rilascio immediato (oromorph) in pz. mai trattati con oppioidi prima giornata: Oramorph 5 mg (4 gtt) ogni 4 h. Qualora il dolore non sia conrollato, si deve somministrare ogni 4 h una dose identica (dose di soccorso) attendendo un’ora dall’ultima somministrazione

Seconda giornata: La dose è la somma delle dosi standart (30 mg) e quelle di soccorso (5 mg per ogni dose) e la nuova dose deve essere suddivisa in 6 dosi (per es. se due dosi di soccorso: 30 mg + 10 mg = 40 mg : 6 = 6,25 mg (5 gtt ogni 4 h. o al bisogno).

MANTENIMENTO La rivalutazione della dose deve essere ripetuta ogni 24 ore sino a che si raggiunge un livello di dolore giudicato sopportabile dal pz. oppure non si possa incrementare ulteriormente la dose a causa di eventi avversi intrattabili. Nei pz. stabilizzati con morfina orale a pronto rilascio si deve prendere in considerazione la conversione del medesimo quantitativo giornaliero in forma di rilascio controllato nelle due somministrazioni giornaliere. MS contin 10-30-60-100 mg X 2 Deve sempre essere disponibile una dose di soccorso La prima dose a lento rilascio deve essere assunta nel momento in cui dovrebbe essere assunta la successiva a pronto rilascio

Titolazione con morfina orale a pronto rilascio in pazienti già trattati con oppioidi dello step 2 a dosaggio pieno Oramorph 10 mg (8 gtt) ogni 4 h. Tempi e modalità di somministarzione analogho a quelle precedenti.

Titolazione con morfina orale a rilascio immediato in pazienti critici I pz con insuff. renale, anziani o debilitati possono essere trattati con dosi ridotte (es. 2 gtt di oramorph ogni 4 h) o allungare gli intervalli di somministrazione. Sconsigliabile l’uso di prodotti a lento rilascio nei pz con insuff. renale.

La farmacogenetica del dolore

La farmacogenetica del dolore si occupa dello studio dei geni coinvolti nella modulazione dello stimolo nocicettivo, nella suscettibilità allo stimolo doloroso, e soprattutto, nella variabilità inter-individuale della risposta ai farmaci analgesici.

Con la farmacogenetica si può stabilire: La variabilità esistente nelle risposte “fisiologiche” a stimoli nocicettivi La predisposizione ad una sensibilità “esagerata” al dolore

La farmacogenetica ha il fine di: Riconoscere i profili genetici individuali, per poter individuare una terapia adeguata per i pazienti affetti da patologie dolorose

Classe di geni che hanno effetto sull’efficacia degli oppioidi Geni che regolano la sintesi e la struttura biochimica dei recettori degli oppioidi Geni che regolano il trasporto degli oppioidi attraverso la barriera emato-encefalica (BEE) Geni che regolano i sistemi enzimatici che metabolizzano gli oppioidi

Variazioni geniche che interferiscono con la struttura dei MOR: SNPs e splicing (gene OPRM1 che codifica la sequenza aminoacidica del recettore MOR) SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms): mutazione genica di un solo nucleotide e di conseguenza di un solo aminoacido SPLICING: rappresentano diverse soluzioni di montaggio degli esoni disponibili a partire da ogni gene con conseguente diversa struttura e funzione della proteina codificata

SNPs SNPs A118G (scambio in posizione 118 di adenosina con guanidina con conseguente sostituzione di asparagina con aspartato in posizione 40). Tale variante, che ha una prevalenza del 10-14%, riduce l’affinità della M-6-G al recettore diminuendo l’azione analgesica della morfina e del suo metabolita del 60% SNPs S268P (scambio in posizione 268 di una serina con una prolina). La serina nella catena che costituisce il MOR ha la funzione di consentire l’aggancio tra recettore attivato della molecola agonista e la proteina G con conseguente inefficacia di tutti gli oppioidi. Ha una prevalenza dello 0,4%.

SPLICING Varianti Geniche Oppioide MOR-1 MOR-1a MOR-1c MOR-1d MOR-1e MOR-1f morfina 79% 87% 75% 94% 89% 65% M-6-G 84% 81% 63% 90% 69% 91% metadone 60% 86% 98% 97% 72% 80% fentanyl 100% b-endorfina 67% 44% 62% Percentuali di efficacia degli oppioidi nelle varianti di splicing 32 32

Variazioni geniche che regolano il trasporto attraverso la BEE (gene ATP-binding cassette B1/multiple drug resistance 1 (ABCB1/MDR1 o più semplicemente gene MDR1 che codifica la sequenza aminoacidica della glicoproteina-P) SNPs T3435C (scambio in posizione 3435 di una tiamina con una citosina): questa variante determina livelli bassi sia di espressione che di attività della glicoproteina-P (gp-P) con la conseguenza che gli oppioidi penetrano in maggior misura la BEE. Il problema riguarda prevalentemente il metadone, la morfina ed il fentanyl. La migliore risposta analgesica si ha nei soggetti che sono contemporaneamente OPRM1 + e ABCB1/MDR1-.

Variazioni geniche che regolano i sistemi enzimatici che metabolizzano gli oppioidi UGTB7, CYP2D6, COMT La trasformazione della morfina in M-6-G è dovuta all’enzima UGT2B7 (UDP-glicuronosiltransferasi-2B7) di cui sono stati individuati 13 SNIPs e di questi alcuni riducono notevolmente la trasformazione in M-6-G

CYP-2D6 Nel sistema CYP-450 gli SNPs più importanti riguardano l’ enzima CYP-2D6 che è coinvolto nel metabolismo della codeina, tramadolo e ossicodone. I polimorfismi che riducono l’attività del CYP-2D6 (poor metabolizer) determinano una lenta riduzione dei livelli plasmatici dei tre oppioidi, ma nel caso della codeina, questo si traduce in un azzeramento dell’efficacia analgesica (la codeina agisce solo quando è metabolizzata in morfina), viceversa la condizione di “extensive metabolizer” provoca un rapido aumento della morfina derivata dalla codeina, producendo un’importante attività analgesica. Il tramadolo subirà un prolungamento e potenziamento dell’attività analgesica, mentre per l’ossicodone la situazione cambia poco perché, a fronte di un aumento dell’azione della molecola base, c’è una diminuzione del metabolita ossimorfone che è 9 volte più potente.

COMT (gene COMT che codifica la sequenza aminoacidica dell’enzima Catecol-O-metiltransferasi La catecol-O-metiltransferasi (COMT) è l’enzima che metabolizza la dopamina, l’adrenalina e la noradrenalina. In conseguenza di alcuni SNPs tra i quali V158M (sostituzione dell’aminoacido valina con la metionina in posizione 158) si avrà un’ iperattività delle catecolamine, in particolare della dopamina e quindi una minore concentrazione di enkefaline, un’aumentata espressione dei MOR e di conseguenza un aumento della risposta analgesica alla morfina.

CYP2D6 Il CYP2D6, pur rappresentando solo il 5% degli isoenzimi del citocromo P450, catalizza l’ossidazione di oltre 40 farmaci soprattutto antidepressivi triciclici, antipsicotici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi, oppioidi. È presente nel fegato ma anche, in concentrazioni minori, nel cervello.

Il CYP2D6 è importante perché la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico, per cui è possibile distinguere nella popolazione almeno due fenotipi: metabolizzatori lenti (PM) e metabolizzatori rapidi (EM) per il suo ruolo svolto nel metabolismo di numerosi farmaci

I PM sono esposti al rischio di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche del farmaco e di sviluppare quindi effetti collaterali concentrazione-dipendenti. Gli EM e gli UR (metabolizzatori ultra rapidi), al contrario, rischiano di non beneficiare degli effetti terapeutici attesi

Substrati ed inibitori del CYP2D6 antidepressivi Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Fluoxetina Imipramina Nortriptilina Paroxetina venlafaxina INIBITORI Paroxetina Fluoxetina Sertralina Fluvoxamina Nefazodone Venlafaxina Clomipramina Amitriptilina flufenazina

Oppioidi SUBSTRATI Codeina Tramadolo Ossicodone INIBITORI Metadone

Altri farmaci utilizzati nelle terapia del dolore: FANS e Paracetamolo Il paracetamolo è substrato del CYP2E1 che rappresenta l’unica isoforma soggetta ad un potente effetto induttore da parte dell’etanolo Numerosi FANS (diclofenac, ibuprofene, piroxicam, ac.metafenico, tenoxicam) sono substrati del CYP2C9

Paracetamolo (acetaminofene) L’alcool è un induttore degli enzimi CYP1A2 e CYP2E1 che sono coinvolti nella formazione dei metaboliti tossici del farmaco Altri induttori del CYP2E1 sono isionazide, imidazolo, ketoconazolo,acetaldeide, dietiletere e benzene

FANS Il citocromo CYP2C9 è coinvolto nelle reazioni di idrossilazione di numerosi FANS; Inibitori: fluconazolo, ketoconazolo, metronidazolo, itraconazolo, ritanovir Induttori: rifampicina

Inibizione enzimatica L’inibizione enzimatica si verifica quando due o più farmaci sono metabolizzati dallo stesso enzima. Si viene a determinare, in questo caso, una competizione di legame per lo stesso sito enzimatico con conseguente diminuzione del grado di metabolismo del farmaco con minore affinità. I meccanismi di inibizione degli enzimi del CYP450 possono essere suddivisi in tre categorie: reversibili, quasi reversibili ed irreversibili, in dipendenza del tipo di interazione che si instaura tra enzima e substrato (farmaco o suoi metaboliti). Alcuni farmaci e xenobiotici (fenobarbitale, carbamapazina, fenitoina, etanolo, fumo di sigaretta) sono invece in grado di indurre diversi CYP.

Induzione enzimatica A differenza dell’inibizione, l’induzione è un processo regolatorio lento, che può ridurre la concentrazione plasmatica del farmaco, compromettendone l’efficacia, in maniera tempo-dipendente: infatti è prevista un aumento della trascrizione genica, e quindi della sintesi della proteina enzimatica, come risposta adattiva che protegge la cellula da xenobiotici tossici aumentandone l’attività detossificante (ma anche aumento della tossicità in seguito alla maggiore produzione di metaboliti reattivi-> paracetamolo).

SWITCH e Rotazione degli oppioidi Per rotazione degli oppioidi si intende la sostituzione di un oppioide con un altro a dosi equianalgesiche utilizzando le tabelle di conversione allo scopo di ottenere una migliore analgesia e minori effetti collaterali. Con la rotazione si ottiene una riduzione della tossicità e della tolleranza (tolleranza incrociata incompleta tra i vari oppioidi)

Quando si passa da un oppioide all’altro bisogna tener conto della molecola precedentemente assunta, della via di somministrazione e della dose media giornaliera (tabelle di conversione che sono comunque orientative). La dose equianalgesica di oppioide calcolata deve essere ridotta del 30%

Rapporti di conversione tra oppioidi del terzo gradino morfina f. Ossicodone os idromorfone os buprenorfina (TTS) fentanyl (TTS) Morfina 3:1 3:2 5:1 75:1 100:1 orale

Tabella di conversione degli oppioidi Morf. orale 20 30 40 60 80 90 120 150 160 180 200 Bupr. TDS 17,5 35 52,5 70 87,5 105 Fentan TTS 12 25 37 50 62 75 Tramadolo. os 300 400 Ossicod.os 10 Idromorfone os 4 8 16 24 32

Conversione da una formulazione orale a fentanil transedermico La terapia con oppiaceo forte orale a pronto rilascio somministrato ogni 4 h: continuare 12 h. dopo aver applicato il cerotto; La terapia con oppiaceo forte somministrato ogni 12 h. deve essere data per l’ultima volta nel momento in cui si applica il cerotto Se l’oppiaceo deve è somministrato ogni 24 h. , il cerotto deve essere applicato 12 h. dopo l’ultima dose

IL BTCP o dolore episodico intenso e il suo trattamento DEFINIZIONE:“Per dolore episodico intenso (BTcP, BreakThrough Cancer Pain) si intende una esacerbazione transitoria del dolore avvertita dal paziente oncologico, il cui dolore di base è relativamente stabile e adeguatamente controllato con oppioidi” Caratteristiche: Rapida insorgenza Intensità severa del dolore (NRS >6-7) Durata limitata (>ai 30 minuti) Ripetitività nelle 24 ore (1-6 episodi/die) Imprevedibilità (50-60%) Può essere Trattamento Oppioidi a rapida azione ROO fentanyl oromucosali-sublinguali-nasali Incidente Spontaneo Procedurale

Controllo del dolore episodico intenso (BTcP) Per controllare eventuali situazioni di dolore episodico intenso, normalmente con dosi aggiuntive di morfina a pronto rilascio = 1/6 della dose giornaliera di morfina assunta. (es. dose gioraliera 60 mg/die; dose di soccorso = 10 mg (8 gtt oramorph) La dose di soccorso deve essere somministrata ogni volta sia richiesta dal pz anche ogni ora. Una frequenza superiore a 4 episodi di BTcP indica la necessità di modificare la terapia di fondo. Una dose equivalente a quella di soccorso può essere utilizzata preventivamente per impedire l’insorgenza di dolori conseguenti alla mobilizzazione pianificata del pz.

FENTANYL OROMUCOSALE Actiq® 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 mcg ACTIQ® fentanyl citrato va messo in bocca, appoggiato contro la guancia e poi mosso all’interno della bocca con l’apposito applicatore per ottenere il massimo assorbimento. Non va masticato. Consumato in 15 minuti, se dopo 15 minuti l’analgesia è inadeguata si ripete la dose. Si interrompe la somministrazione appena si attenua il dolore. Il primo ad essere messo in commercio. 54

Fentanil citrato orosolubile/Sublinguale Effentora®, Abstral® Effentora® si tratta di compresse di Fentanyl citrato che utilizzano una tecnologia particolare OraVescent®che produce una reazione effervescente locale con una diminuzione del pH per facilitare lo scioglimento della compressa e successivamente libera CO2 aumentando il pH locale e favorendo l’assorbimento del fentanil. Si usa in pazienti neoplastici già in trattamento con oppioidi around the clock. Abstral® si tratta di compressse effervescenti di Fentanil assorbite passivamente a livello sublinguale Dosaggio: 100-200-300-400-600-800 mcg LE COMPRESSE NON VANNO MAI SPEZZATE. Dosaggio: 100-200-400-600-800 mcg 55

Formulazioni oromucosali Actiq® onset più lungo Scarsa biodisponibilità Assenza di certezza della dose assunta Abstral® Rapida Dissoluzione Lento Assorbimento Effentora® Rapida Dissoluzione Rapido Assorbimento

Fentanyl spray nasale Pecfent® spray nasale INN-fentanil citrato a base di pectina. Ogni flacone contiene un massimo di 8 erogazioni numerate. La pectina determina, una volta avvenuta la nebulizzazione, la formazione di un gel sulla mucosa nasale, da cui il principio attivo si diffonde. Questo assorbimento modulato, limita il picco di concentrazione plasmatica, senza comprometterne l’efficacia. Dosaggi: 100 e 400 mcg per erogazione Instanyl® spray nasale INN-fentanil citrato senza pectina biodisponibilità dell’89% Dosaggi: 50, 100 e 200 mcg

Fentanyl spray nasale Posologia: per entrambi i farmaci e necessaria una titolazione della dose. I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di BTcP. La dose massima giornaliera è per il trattamento di 4 episodi. Instanyl®: la concentrazione iniziale deve essere 50 mcg; se non si raggiunge un’adeguata analgesia si può somministrare una seconda dose di uguale concentrazione dopo 10 minuti. Considerare la successiva dose più alta. PecFent®: la dose iniziale è sempre 100 mcg anche nei pazienti che passano a PecFent® da un precedente trattamento con altri prodotti contenenti fentanil per il BTcP.

Prescrizione oppioidi Legge n. 38, 15 marzo 2010 Tutti gli oppioidi per la terapia del dolore cronico sono prescrivibili su ricettario regionale normale secondo le normali regole vigenti senza Nota AIFA specificando TDL/2001 sono gratuiti e se ne possono prescrivere fino a 6 scatole. Tutti gli oppioidi: coefferalgan®, depalgos®, oxycontin®, targin®, oramorph®, mscontin®, twice®, jurnista®, instanyl®, actiq®, effentora®, pecfent®, durogesic®, transtec®, fentanyltts®, matrifen®,fentalgon®,ecc.

Prescrizione oppioidi La prescrizione sul ricettario a ricalco è necessaria solo per : Morfina cloridrato 10-20 mg per uso parenterale Metadone cloridrato per uso orale e parenterale Temgesic ® (buprenorfina) fiale e compresse sublinguali

BUON NATALE