GIST: ruolo della chirurgia nelle recidive addominali Gianfranco Da Dalt UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVA Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di scienze chirurgiche e gastroenterologiche “P. G. Cevese” Clinica Chirurgica III – Direttore: Prof. Ermanno Ancona

GIST: prima dell’era Imatinib Chirurgia: resecabilità: 50 - 80% recidiva: 50% a 5 anni no Cht adiuvante Modalità di recidiva: Recidiva in caso di recidiva operata: 100% (R0,1,2), 80% primi 2 anni Chemioterapia: risposta < 10% Sopravv. media se RL/RM: 18 mesi Fegato 45% Peritoneo 85% Altro 1% Le Cesne A., 2005

GIST e chirurgia GIST primitivi resecabili GIST primitivi non resecabili GIST Recidivi GIST Metastatici

GIST Recidiva Addominale

GIST primitivo-resecabile Trattamento standard: completa resezione chirurgica MSKCC: - Radicale: 66 mesi - non radicale: 22 mesi

GIST Recidive dopo chirurgia Fino al 40% dei pazienti nei primi 2 anni nonostante una resezione completa Sopravvivenza media dopo exeresi della recidiva: 15 mesi I GIST che recidivano devono essere trattati come i GIST metastatici. GIST: consensus conference, Paris: 20-21 march 2004 Ann. Oncol. 2005, 16(4): 566-78

GIST Chirurgia Ma qual è il ruolo della chirurgia nei GIST recidivi e/o metastatici?

GIST Sopravvivenza dopo chirurgia MSKCC 200 casi Primitivo 92 casi (46%) Recidiva Loc. 16 casi (8%) Metastasi Resezione completa (117 casi) 80 casi (86%) 7 casi (46%) 30 casi (30%) Sopravv. Media senza recidiva 60 mesi 12 mesi 19 mesi Recidiva o Metastasi: resecabilità < 50% Exeresi incompleta o non resecabiltà: sopravv. media di 22 mesi Di Matteo et al., Ann Surg. 2000; 231: 51-58

Recidiva addominale dopo trattamento chirurgico per GIST primitivo/resecabile

Resezione + Imatinib in adiuvante? Imatinib + resezione? Quale durata del trattamento con Imatinib?

GIST chirurgia dopo imatinib L’obbiettivo è ottenere una remissione completa grazie alla chirurgia nel momento di risposta massimale all’Imatinib. Razionale

GIST Chirurgia dopo Imatinib Perchè Risposta spesso “impressionante” al trattamento per tumori inizialmente non resecabili Ma le risposte complete sono rare (RC = 4% EORTC fase II, Eur J Cancer. 2003) Resistenze secondarie al trattamento: 15% (EORTC fase III, ASCO 2003)

GIST Chirurgia dopo Imatinib Quando Risposta massimale entro 6-8 mesi Più del 15% di re-progressione/anno La chirurgia và quindi presa in considerazione dopo 6 mesi di trattamento con Imatinib e/o quando non si verifica un miglioramento del quadro radiologico alla CT.

GIST Chirurgia dopo Imatinib Casi operati Exeresi completa RC RP NC IGR° 180 20 14 2 (10%) 14 (70%) 4 (20%) MDA* 126 17 16 2 11 3 ° Bonvalot S. GIST Consensus Conference, Paris march 2004 * Scalfe CL. Am J Surg 2003 Dec; 186 (6): 665-669

Recidive Addominali: Chirurgia dopo Imatinib L’ Imatinib è in grado di modificare la strategia terapeutica ed il ruolo della chirurgia Non più una chirurgia “palliativa” ma una chirurgia “modulata” Risposta all’Imatinib: ”effetto globale” - clone resistente: singolo focus di malattia resistente - resistenza generalizzata: progressione globale Malattia multifocale intra-addominale stabile - chirurgia cito-riduttiva: no > sopravvivenza - riduzione massa neoplastica: < cloni resistenti

GIST metastatico/recidivo Timing Chirurgico ideale After maximum response Before secondary resistance Within 1st year of treatment

Meccanismi di resistenza all’Imatinib Primaria o secondaria (a seguito di una risposta iniziale) Meccanismo - Mutazione nel Kit o PDGFRA - Amplificazione del KIT o del PDGFRA - Attivazione di una Kinasi alternativa La resistenza si può evidenziare come una progressione in alcune lesioni ma non in tutte (focale v/s generale v/s nuova)

Meccanismi di resistenza all’Imatinib (riscontro di un clone evolutivo)

Meccanismi di resistenza all’Imatinib (resistenza focale dopo iniziale risposta)

GIST Metastasi epatiche 135 pz. MSKCC - 34 (26%) exeresi radicale - nessuna mortalità peri-op. - sopravv. a 1 e 3 anni: 90% e 58% - intervallo fra resezione del tumore primitivo e sviluppo delle metastasi epatiche ha valore predittivo sulla sopravvivenza. De Matteo R.P. et al. Ann Surg 2001; 234, 540-7

Chirurgia e GIST metastatici Mortalità e morbilità nei “responders “ è bassa ed accettabile Morbilità chirurgica nelle lesioni in progressione è alta Pazienti resecati per singola lesione in progressione: prognostico sfavorevole

GIST Conclusioni

GIST Conclusioni Se ancora controversa è l’indicazione all’Imatinib in neo-adiuvante per i GIST primitivi resecabili. Nei GIST avanzati, metastatici e/o recidivi la prima linea terapeutica è l’Imatinib

GIST Conclusioni L’indicazione chirurgica va posta al momento della risposta massimale (entro 6-8 mesi) 3 gruppi di pazienti sembrano beneficiare di una II linea chirurgica: - recidive addominali divenute resecabili dopo terapia - grosse “masse” neoplastiche in necrosi (chirurgia programmata) - recidive o re-progressioni localizzate in corso di terapia (resistenza parziale) In tutti gli altri casi di risposta anche parziale, la chirurgia dovrà essere valutata nell’ambito di Trials

GIST avanzato/metastatico (Trial EORTC 62023 – A. Gronchi) Imatinib PD Follow for PFS & OS Metastatic GIST in response on IM Patients were randomized into 2 groups, receiving either imatinib mesylate 400 mg/d or 800 mg/d. Crossover from the 400-mg to the 800-mg treatment arm was possible if disease progression occurred. Imatinib + surgery at best response (within 1 yr) Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272. Benjamin RS, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. Rankin C, von Mehren M, Blanke C, et al. Dose effect of imatinib (IM) in patients (pts) with metastatic GIST – phase III Saroma Group Study S0033. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): interim results of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

GIST scenari terapeutici possibili

Grazie per l’attenzione Gruppo interdisciplinare GIST - Padova I. Angriman – Chirurgo U. Basso - Oncologo R. Bertorelle – Immunologo A. Bulzacchi – Radiologo G.F. Da Dalt – Chirurgo F. Farinati - Gastroenterologo C. Montesco – Patologo D. Pastorelli – Oncologo C. Pasquali – Chirurgo C.R. Rossi – Chirurgo F. Zaccaria - Chirurgo S. Zovato – Oncologo E tutti gli specializzandi G I S T Grazie per l’attenzione