Alcool etilico o etanolo CH3-CH2-OH Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da una corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3 CH2 OH Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà sia idrofile che lipofile: l’etanolo è pertanto un “AMFOFILO”, proprietà importante per la sua attività farmacologica L’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zucchero per fermentazione La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra) ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12% Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati

Farmacocinetica dell’etanolo Assorbimento: tratto gastro-intestinale La velocità di assorbimento è determinata: a) Dalla quantità di etanolo consumata b) Dalla concentrazione di etanolo nella bevanda c) Dalla velocità di consumo d) Dalla composizione del contenuto gastrico e) Poiché l’etanolo è volatile, l’assorbimento può avvenire anche per inalazione Distribuzione: è proporzionale al contenuto di H2O nei vari tessuti La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazione In organi con alto flusso sanguigno, l’equilibrio avviene rapidamente: a) Cervello b) Fegato c) Polmoni d) Reni In organi con basso flusso sanguigno, l’equilibrio avviene lentamente: a) Muscolo L’etanolo passa la barriera placentare

Etanolo: farmacocinetica Metabolismo A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi. Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore sensibilità della donna agli effetti dell’etanolo Due sono i sistemi enzimatici presenti nel fegato e responsabili della prima fase del metabolismo: a) l’enzima citosolico “alcol deidrogenasi” NAD+ dipendente responsabile dell’80-85% della conversione dell’alcol ad acetaldeide b) il sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo (MEOS) è il sistema inducibile cioè quello le cui concentrazioni aumentano nel bevitore cronico. Il MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato

Etanolo: farmacocinetica Eliminazione Normalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegato Il 2-10% viene escreto immodificato nelle a) Urine b) Polmone c) Sudore d) Lacrime e) Saliva NB Tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua funzionalità (malattie – invecchiamento) sono associate a modificazioni del metabolismo dell’etanolo.

Neurobiologia dell’alcolismo La neurobiologia dell’alcolismo è una condizione complessa e multifattoriale a cui concorrono: 1) Gli effetti della sostanza sul cervello, sia immediati che a lungo termine 2) Le “ferite” geneticamente trasmesse che predispongono il S.N.C. a specifiche e strette relazioni con la sostanza 3) Gli elementi ambientali e relazionali che possono intervenire sulla vulnerabilità del soggetto all’alcool

L’alcool ha un effetto bifasico: Neurobiologia dell’alcolismo L’alcool ha un effetto bifasico: A basse dosi: risposte euforizzanti che corrispondono ad una messa in gioco del sistema monoaminergico. b) A dosi più elevate: risposte ansiolitiche e sedative che corrispondono all’inibizione degli aminoacidi eccitatori e ad un incremento dell’attività gabaergica.

Meccanismo d’azione dell’etanolo L’etanolo deprime profondamente il S.N.C. L’apparente stimolazione è dovuta al fatto che l’etanolo deprime i meccanismi di controllo inibitorio: a) Deprime il sistema reticolare attivante b) Deprime certi siti corticali per cui la corteccia viene liberata dal suo controllo integrante Gli effetti dell’etanolo sono proporzionali alla sua concentrazione ematica: a) Piccole quantità effetto eccitatorio b) Grandi quantità effetto deprimente con atassia perdita della coscienza anestesia

Etanolo: meccanismo d’azione Teoria di Goldstein: gli effetti centrali dell’etanolo sono dovuti alla sua capacità di aumentare la fluidità della membrane neuronali L’etanolo è in grado di modificare l’assetto della “porzione lipidica” delle membrane cellulari e a sua volta questa alterazione provoca un disturbo funzionale a carico delle “proteine di membrana” coinvolte nella modulazione dell’attività nervosa etanolo disordine porzione lipidica modificazioni delle funzioni cellulari Studi elettro fisiologici hanno infatti dimostrato che l’etanolo è in grado di alterare in modo selettivo la struttura di determinate proteine di membrana, come ad esempio alcuni canali ionici associati a proteine recettore, che sono modulate dai neurotrasmettitori

Sistemi di neurotrasmissione nella mediazione degli effetti specifici dell’etanolo 1) GLUTAMMATO: è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del S.N.C. sintetizzato dal glucosio e dalla glutammina. Il recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) su cui agisce l’etanolo è costi- tuito da un complesso macromolecolare composto da: a) Un sito di riconoscimento per l’agonista b) Un canale permeabile agli ioni Ca2+, Na+, K+ c) Siti modulatori (glicina)

Etanolo: neurotrasmissione Questo recettore presenta un canale ionico permeabile al Ca2+ e al Na+. Quando la membrana neuronale non è depolarizzata, questo recettore viene bloccato in modo voltaggio dipendente dal Mg2+ e solo la depolarizzazione può rimuovere il blocco Il recettore NMDA si trova quindi inibito in condizioni fisiologiche. Ciò spiega perché esso entri in funzione solo in determinate condizioni, quali quelle che sottintendono ai “processi di plasticità neuronale” La simultanea attivazione di altri recettori neuronali con conseguente depolarizzazione neuronale, insieme con meccanismi ancora in fase di studio, rimuove il blocco da Mg2+ rendendo funzionale il recettore

Etanolo: neurotrasmissione E’ stato ipotizzato che l’etanolo interferisca nella regolazione allosterica operata dalla glicina sul recettore NMDA. E’ stato visto che alte concentrazioni di glicina antagonizzano l’effetto dell’etanolo sul flusso di ioni Ca2+. Acutamente l’etanolo è un inibitore del flusso di ioni Ca2+ stimolato dal glutammato, ostacolando la trasmissione dell’impulso Cronicamente l’etanolo up-regulation dei recettori NMDA che è responsabile delle convulsioni durante la crisi d’astinenza L’up-regulation è inoltre responsabile della neurotossicità del glutammato che è dovu- ta ad un eccessivo ingresso di Ca2+ nella cellula morte cellulare Quindi ripetute crisi d’astinenza possono portare a degenerazione cellulare Il recettore NMDA svolge un ruolo importante: a) Nei deficit cognitivi provocati dall’etanolo b) Nei disturbi psichici correlati alla sindrome fetale alcolica (F.A.S) c) Nell’insorgenza delle convulsioni durante la sindrome d’astinenza

Etanolo: neurotrasmissione 2) NORADRENALINA: l’assunzione cronica di etanolo iperattività dei neuroni noradrenergici cerebrali, probabilmente dovuta ad una ridotta funzio- nalità dei recettori presinaptici a2. La somministrazione dell’a2 agonista clonidina, riduce la liberazione di noradre- nalina e la severità della crisi d’astinenza da etanolo.

Etanolo: neurotrasmissione 3) DOPAMINA: la somministrazione acuta di etanolo iperattività dei neuroni dopaminergici mesolimbici con conseguente rilascio di dopamina Durante la crisi d’astinenza si osserva una diminuita liberazione di dopamina nel nucleus accumbens Tale fenomeno potrebbe essere alla base della disforia spesso associata alla crisi d’astinenza da etanolo Il recettore D2 è coinvolto negli effetti gratificanti indotti dall’alcool

Etanolo: neurotrasmissione 4) SEROTONINA: la somministrazione di etanolo aumenta il flusso ionico attraverso il canale associato al recettore 5-HT3 Il recettore 5-HT3 è coinvolto negli effetti comportamentali dell’etanolo (effetti discriminabili) Nel meccanismo di rinforzo positivo che innesca e mantiene l’ “alchol seeking behaviour”, è stato suggerito che la stimolazione diretta da parte dell’etanolo sui recettori 5-HT3, possa aumentare le concentrazioni di dopamina in aree impor- tanti nei meccanismi di rinforzo e di ricompensa.

Etanolo: neurotrasmissione 5) GABA: l’acido gamma amino butirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio del S.N.C. e media gli effetti ansiolitici, sedativi ed anestetici dell’etanolo L’etanolo facilita l’ingresso di ioni Cl- attraverso il canale associato al recettore GABA A

Etanolo: neurotrasmissione Il recettore GABA A è una glicoproteina eteropentamerica alla cui formazione parteci- pano 5 famiglie di subunità: a, b, g, d, r Per ogni famiglia esistono dei sottotipi: a) a1 a6 b) b1 b4 c) g1 g3 d) d e) r1 r2 Esistono 2 forme per la subunità g2, una delle quali è la g2L che contiene un residuo di serina che può essere fosforilato dalla protein chinasi C.

Etanolo: neurotrasmissione Gli effetti sulle protein chinasi potrebbero essere responsabili dei cambiamenti della funzione di alcuni canali ionici incluso il canale al Cl- associato al GABA A La subunità g2L contiene una specifica sequenza di 8 AA indispensabile perché l’etanolo possa potenziare la corrente di Cl- indotta da l GABA

Etanolo: neurotrasmissione L’etanolo, somministrato acutamente, potenzia la trasmissione gabaergica favorendo il meccanismo che facilita l’ingresso di Cl- L’etanolo, somministrato cronicamente, riduce la trasmissione gabaergica diminuendo il numero dei recettori GABA A (down regulation) Tale risposta adattativa delle strutture neuronali è alla base dello sviluppo della tolle- ranza e dipendenza Nella crisi d’astinenza infatti, sono efficaci le benzodiazepine (modulatori positivi del GABA A) e gli agonisti gabaergici (progabide)

Etanolo e oppioidi 1) L’etanolo non ha specifici recettori a livello cerebrale 2) I suoi effetti sulle aree della gratificazione e sui fenomeni di rinforzo sono mediati da vari sistemi neurotrasemttitoriali fra cui anche il sistema degli oppioidi 3) Antagonisti degli oppioidi come naloxone e naltrexone riducono il consumo di alcool 4) Agonisti dei recettori m aumentano il consumo di alcool

Dati biochimici a supporto della interazione tra oppioidi e alcool L’alcool stimola l’attività del sistema b-endorfinergico a livello ipofisario e cerebrale I portatori di una predisposizione genetica al consumo eccessivo di alcool hanno una aumentata sensibilità endogena delle b-endorfine all’alcool

Sistema dopaminergico mesolimbico e sistema oppioidergico Studi di microdialisi nel ratto hanno evidenziato che: La somministrazione di b-endorfina a dosi che inducono effetti di rinforzo positivo aumenta il release di dopamina nel nucleus accumbens 2) Gli agonisti m e d selettivi aumentano il release di dopamina nel nucleus accumbens 3) Gli agonisti k producono effetti avversivanti riducendo il release di dopamina nel nucleus accumbens

Oppioidi endogeni e dopamina nel controllo dei consumi di alcool Dopamina gratificazione rinforzo positivo Alcool aumento del release di dopamina nel nucleus accumbens che viene bloccato dal naltrexone L’aumentato release di dopamina alcool correlato nel nucleus accumbens potrebbe essere: a) Un effetto diretto dell’alcool b) Un effetto mediato dalla facilitazione indotta dall’alcool nella attività del sistema oppioidergico

Un modello ipotetico di interazione tra oppioidi endogeni e dopamina potrebbe essere sintetizzato come segue: L’alcool aumentato release di peptidi oppioidi Inibizione dei neuroni gabaergici effetto inibitorio tonico sui neuroni dopaminergici del TVA i cui assoni terminano nel nucleus accumbens La ridotta attività gabaergica potrebbe pertanto disinibire i neuroni dopaminergici aumento di dopamina

Da quanto detto si potrebbe ipotizzare: L’attivazione dei recettori m e/o d aumento del release di dopamina con inizio del processo di rinforzo aumento del consumo di alcool 2) L’attivazione dei recettori k riduzione del release di dopamina riduzione dei consumi dell’alcool

Quindi: Un’ elevata concentrazione di recettori m nel VTA e di recettori d nel nucleus accumbens potrebbe essere un fattore predisponente in grado di favorire un aumento dei consumi di alcool 2) Un’elevata concentrazione di recettori k nel nucleus accumnbens potrebbe parzialmente essere responsabile dei bassi livelli di consumo di alcool

Alcaloidi di neosintesi 1) Alcaloidi isochinolinici 2) Beta carboline 3) Salsolinolo 4) Tetraidropapaverolina Adrenalina Acetaldeide + Alcaloidi isochinolinici Noradrenalina Acetaldeide + Serotonina b-carboline Acetaldeide + Dopamina Salsolinolo Dopaldeide + Dopamina Tetraidropapaverolina

Formazione dei prodotti di condensazione delle aldeidi biogeniche attraverso l’azione dell’alcol nel cervello

Proprietà biologiche degli alcaloidi di neosintesi Nell’animale da esperimento: 1) Gli alcaloidi di neosintesi si accumulano nei granuli contenenti i neurotrasmettitori del sistema adrenergico, sia nel S.N.C. che nei terminali del simpatico e nella midol- lare surrenale 2) Essi competono con i meccanismi di recupero attivi delle catecolamine, a livello delle membrane pre e post-sinaptiche. 3) Essi possono essere liberati dalle sedi di accumulo dagli stessi stimoli fisiologici atti a liberare le catecolamine 4) Una volta liberati, possono funzionare come deboli agonisti dei recettori adrenergici (falsi neurotrasmettitori) o come agonisti delle catecolamine in dipendenza della spe- cifica area recettoriale o dello specifico alcaloide 5) Possono essere ricaptati dai terminali e sequestrati e, poiché non sono metabolizzati dalle MAO, rappresentano un residuo persistente di intossicazione alcolica, capace di alterare il sistema della trasmissione adrenergica

Tolleranza 1) Tolleranza metabolica La tolleranza metabolica all’etanolo è da attribuirsi soprattutto all’incremento del sisterma MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System), unico fra i tre gruppi enzimatici (ADH, acetaldeide-deidrogenasi, MEOS) a reagire nel senso della “induzione enzimatica” 2) Tolleranza farmacodinamica L’esposizione cronica all’etanolo induce la sintesi di membrane lipidiche più rigide che costituisce un adattamento per le cellule del S.N.C. 3) La tolleranza neurocellulare sembra coinvolgere il sistema dei nucleotidi ciclici che mostra variazioni adattative all’esposizione cronica di etanolo. L’uso cronico di etanolo diminuzione della deplezione di cGMP cerebellare significativamente inferiore a quella indotta da una singola dose, per concentrazioni ema- tiche equivalenti di etanolo

Tolleranza 4) Gli alcaloidi di neosintesi sono considerati fra le sostanze capaci di indurre tolleranza Sperimentalmente: in un ceppo di ratti non bevitori, la somministrazione intracerebrale di tetraidro papaverolina (THP) induce, dopo 3-6 giorni, un consumo volontario di etanolo fino all’atassia. Sapendo che l’uso cronico di etanolo inibisce l’aldeide-deidrogenasi nei mitocondri, è possibile che si produca più acetaldeide e quindi più THP, in una quantità tale da mantenere una tolleranza neurocellulare

Azioni dell’acetaldeide L’acetaldeide è una micromolecola altamente diffusibile e raggiunge rapidamente l’equilibrio tra sangue e tessuti. E’ molto più reattiva dell’etanolo così da suggerire che alcune reazioni tossiche dell’etanolo siano mediate dall’acetaldeide Azioni dell’acetaldeide 1) Azione simpaticomimetica 2) Ipertensione 3) Tachicardia 4) Effetto inotropo positivo 5) Liberazione di catecolamine dal surrene

Le due tappe iniziali del metabolismo dell’etanolo nel fegato

Epatopatie alcool correlate 1) Steatosi epatica 2) Epatite alcolica 3) Cirrosi 1) Steatosi epatica: a) Assorbimento dei chilomicroni dall’intestino b) Aumento del metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA) c) Aumento della liberazione di FFA d) Il NADH: 1) Aumento del lattato iperuricemia 2) Aumento del glicerolo aumento dei trigliceridi e) Diminuzione sintesi e liberazione di lipoproteine dal fegato

Destino dell’acetato derivante dal metabolismo dell’etanolo Una parte dell’acetato acetil-CoA nel fegato e ossidata e convertita in aminoacidi, acidi grassi o glicogeno Una parte dell’acetato circolazione sistemica e viene captata da altri tessuti, con- vertita in acetil-CoA e ossidata a CO2 e H2O attraverso il cliclo di Krebs in questi tessuti Il passaggio limitante nel processo metabolico che porta all’acetato è rappresentato dall’alcol-deidrogenasi (ADH) Infatti, la velocità della reazione etanolo acetaldeide è determinata per il 70% dalla concentrazione dell’ADH e per il 30% dalla concentrazione di NAD

Alcune conseguenze della metabolizzazione dell’alcool sul metabolismo intermedio di altri substrati

Epatopatie alcool correlate 2) Epatite alcolica: Non si sa ancora con certezza se l’epatite alcolica vada considerata un’evoluzione obbligata della steatosi epatica a) Evento reattivo alla morte di un certo numero di cellule epatiche. La morte è dovuta a: Alterazioni dei mitocondri per accumulo di lipidi Alterazioni del reticolo endoplasmatico ruvido per il danno dei lipidi polari che formano lo scheletro di queste membrane Alla necrosi dell’epatocita a cui segue un processo infiammatorio reattivo con distribuzione centrolobulare di leucociti polimorfonucleati b) Fattori genetici o ambientali c) Meccanismo immunologico Etanolo alterazione delle membrane dell’epatocita che vengono riconosciute come “antigeni” dal sistema immunocompetente 3) Cirrosi: può essere un’evoluzione della epatite

Definizione di alcolismo L’alcolismo è un “disturbo comportamentale cronico che si manifesta dopo l’ingestione ripetuta di bevande alcoliche in misura eccedente gli usi dietetici e sociali della comu- nità e tale da interferire con la salute del bevitore e con le sue funzioni sociali ed eco- nomiche” (definizione secondo l’OMS) Caratteristiche della tossicodipendenza da etanolo 1) Tolleranza 2) Dipendenza fisica (sindrome d’astinenza) 3) Dipendenza psichica 4) Psicosi tossica

Fattori di rischio per l’alcolismo 1) Fattori genetici: i figli di alcolisti hanno una più alta incidenza di dipendenza da etanolo 2) Fattori di personalità: a) La dipendenza alcolica è di frequente associata con la depressione b) Nei disturbi bipolari il consumo di etanolo aumenta più spesso durante gli episodi maniacali che durante la de- pressione c) I disturbi d’ansia 3) Fattori sociali: possono influenzare la sviluppo dell’alcolismo 4) Gruppi ad alto rischio: sono i membri delle forze armate. Omosessuali

Stadi dell’alcolismo Sono stati delineati 4 stadi principali dello sviluppo della dipendenza da etanolo 1) La fase pretossicomanica caratterizzata dall’aumento della tolleranza 2) La fase prodromica in cui compaiono le prime amnesie da etanolo 3) La fase cruciale con perdita del controllo sul comportamento potatorio e sulla adattabilità sociale 4) La fase cronica detta anche stadio finale o delle complicanze mediche

Patologie alcool correlate Questa definizione sintetica vuole significare la complessità dei fenomeni conseguenza di tale abuso. Possiamo distinguere: 1) Alcolismo acuto 2) Sindrome d’astinenza 3) Alcolismo cronico

L’alcolismo e l’abuso di sostanze sono stati associati al polimorfismo del gene che codifica per il recettore della dopamina D2 L’allele A1 del gene DRD2 è considerato un marker della vulnerabilità per l’alcolismo e il tratto antisociale Le varianti del gene per il recettore dopaminergico D2 sarebbero predisponenti al comportamento compulsivo in generale e spiegano la relazione additiva delle sostanze d’abuso Gli effetti dell’alcool sul cervello sono mediati sia da alterazioni genetiche predisponenenti, ma anche da un polimorfismo genetico che codifica per l’alcool-deidrogenasi e l’acetaldeide-deidrogenasi

1) Alcolismo acuto a) Alcolismo occasionale b) Episodi di alcolismo acuto in etilismo cronico c) La dipsomania d) Etilismo idiosincrasico: imponente sintomatologia di tipo eccitatorio indipendente dalla dose. La sintomatologia dell’intossicazione acuta ha una grandissima variabilità individuale in rapporto anche al tasso di alcolemia L’intossicazione acuta da etanolo comporta un peggioramento delle pato- logie alcool correlate preesistenti: Epilessia Stati emorragici del tratto gastro-intestinale Diabete Cardiopatia

Fattori che influenzano l’insorgenza della intossicazione acuta a) Il cibo nello stomaco riduce l’assorbimento e l’alcolemia si normalizza più rapidamente b) Assunzione contemporanea di farmaci attivi sul S.N.C.: vi è sinergismo tra etanolo e psicofarmaci c) Suscettibilità individuale: le donne hanno una maggiore suscettibilità biologica d) Tipo di bevanda: il superalcolico è assorbito più rapidamente e) Le droghe potenziano l’effetto dell’etanolo f) In alcune popolazioni asiatiche e del medio-oriente, esiste una variante difettosa dell’aldeide-deidrogenasi accumulo di acetaldeide dopo assunzione di etanolo

Intossicazione acuta da etanolo “Overdose” Il grado di intossicazione è direttamente correlato alla concentrazione di etanolo nell’organismo. L’intossicato può raggiungere il coma etilico con: a) Ipotermia b) Midriasi c) Tachicardia d) Arresto respiratorio Una diagnosi di intossicazione coinvolge considerazioni sia mediche che legali Negli U.S.A. una concentrazione ematica di etanolo di 100mg/dl è considerata una prova legale di intossicazione

Trattamento dell’intossicazione acuta 1) Lavanda gastrica (nelle prime ore) 2) Assistenza respiratoria 3) Diuretico osmotico 4) Benzodiazepine 5) Terapia infusionale con glucosata e/o fisiologica per correggere l’ipoglicemia da etanolo 6) Emodialisi per rimuovere l’etanolo dall’organismo

Sindrome d’astinenza L’etanolo induce dipendenza fisica ed è quindi ovvio che insorga la sindrome d’astinenza alla sospensione del potus Possiamo distinguere: 1) Sindrome d’astinenza alcolica minore 2) Allucinosi alcolica 3) Convulsioni epilettiformi (12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo) 4) Delirium tremens

1) Sindrome d’astinenza alcolica Insorge dopo un periodo di parziale o totale astensione dall’etanolo Sintomatologia a) Tremito: è il sintomo che compare per primo. Si tratta di un tremore generalizzato, irregolare, grossolano b) Nausea c) Vomito d) Sudorazione e) Ansia f) Insonnia Trattamento a) Riposo completo b) Adeguata nutrizione c) Controllo dell’idratazione: 2l. di cloruro di sodio allo 0,45% con destrosio al 5% in acqua e con 20 meq di cloruro di potassio per litro Dopo la reidratazione, può essere necessaria una reintegrazione con calcio, magnesio, fosforo, vitamine, proteine.

Sindrome d’astinenza alcolica d) La mancanza di vitamine è presente in quasi tutti gli alcolisti cronici, quindi si somministra: - Tiamina 100 mg i.m. anche per prevenire la encefalopatia di Wernicke - Complesso vitaminico B - Vitamina K 5-10 mg i.v. e) Benzodiazepine: diazepam 10 mg per os ogni 2 ore per la sedazione per il tempo necessario. Poi si riduce gradualmente il dosaggio nel giro di 1-2 settimane f) Beta-bloccanti: atenolo 100 mg per os al dì per trattare l’iperattività del sistema nervoso autonomo

2) Allucinosi alcolica 3) Convulsioni Si tratta di allucinazioni uditive spesso a contenuto persecutorio a) Benzodiazepine: diazepam 5-10 mg per os b) Neuroloettici: aloperidolo 2-10 mg per os Le benzodiazepine usate per la sedazione hanno un effetto anticonvulsivante 3) Convulsioni I pazienti che nell’anamnesi presentano manifestazioni convulsive hanno un rischio maggiore di sviluppare convulsioni da astinenza e devono essere trattati con: Fenitoina: dose di attacco 15 mg/kg i.v. dose di mantenimento 300-400 mg per os die Generalmente le crisi compaiono 12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo

4) Delirium tremens E’ la più grave sindrome d’astinenza alcolica che richiede ospedalizzazione Colpisce circa il 3% degli etilisti cronici (fra i 30-50 anni) dopo 5-15 anni di abuso Insorge 2-3 giorni dopo la cessazione del bere La crisi è preceduta da una breve fase prodromica con i soliti sintomi da carenza: a) Agitazione b) Confusione Segni obiettivi: c) Tremori d) Nistagmo e) Ipertermia maligna f) Convulsioni g) Tachicardia h) Sudorazione parossistica i) Allucinazioni a contenuto percettivo: “microzoopzie” l) Alterazioni elettrolitiche

Alcolismo cronico Stati patologici indotti dall’etanolo: a) Per danno tossico diretto: Epatopatie alcoliche: Steatosi Epatite alcolica Cirrosi Epatocarcinoma Encefalopatie: Sindrome di Wernicke-Korsakoff Demenza alcolica Neuropatia periferica Cardiopatia alcolica Miopatia alcolica Anemia Piastrinopenia

Alcolismo cronico b) Per danno mediato: Facilità alle infezioni delle vie aeree Facilità ai tumori dell’esofago e delle vie aeree Ulcera peptica c) Malattie psicosomatiche: sindrome ansioso depressiva d) F.A.S.: sindrome alcolica fetale o fetopatia alcolica

Encefalopatia di Wernicke E’ caratterizzata da: a) Oftalmoplegia b) Nistagmo c) Atassia nella locomozione e nel mantenimento della stazione eretta d) Confusione mentale e) Apatia f) Vertigini g) Disorientamento spazio temporale

Sindrome di Korsakoff E’ caratterizzata da: a) Amnesia anterograda (incapacità di apprendere nuove informazioni) b) Amnesia retrograda c) Disturbi visuo spaziali d) Deficit nel ragionamento La maggior parte dei pazienti presenta un esordio acuto della sindrome di Korsakoff insieme ai segni neurologici della encefalopatia di Wernicke (paralisi del VI paio di nervi cranici e atassia)

Sindrome di Wernicke-Korsakoff Nell’alcolista con disturbi carenziali, l’encefalopatia di Wernicke e la psicosi di Korsakoff non sono mai separate: la sindrome di Korsakoff è la componente psichica della sindrome neurolo- gica di Wernicke Etiologia La carenza di tiamina (vit. B1) è il fattore specifico responsabile della maggior parte dei sintomi della sindrome di Wernicke-Korsakoff Negli alcolisti si verifica carenza di tiamina a causa dell’interazione tra una dieta povera e l’inibizione del meccanismo di captazione della tiamina ad opera dell’etanolo Il meccanismo attraverso il quale il deficit di tiamina causa le lesioni cerebrali “non” è noto.

Sindrome fetale alcolica F.A.S. La fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1968, è caratterizzata da: a) Microencefalia b) Anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebrali c) Ritardo di crescita prenatale d) Ritardo di crescita postnatale e) Disfunzione dei movimenti fini f) Difetti cardiaci g) Anomalie dei genitali esterni h) Anomalie dell’orecchio interno i) Ritardo mentale collegato a malformazioni dell’ippocampo

F.A.S. L’etanolo può indure anomalie nella progenie in diversi modi: 1) Effetti indiretti: a) Malnutrizione materna b) Danno epatico materno (alta frequenza di mortalità per cirrosi in madri di bambini con F.A.S.) c) Tossicità placentare con alterazione del trasporto di nutrimenti essenziali d) Bassi livelli plasmatici di zinco 2) Effetti diretti Possono essere prevenuti evitando l’esposizione all’etanolo in gravidanza Fattori di rischio a) 200 mg/dl di etanolo: abortività spontanea b) >70 mg/dl di etanolo: riduzione del peso alla nascita c) > 80-90 g/die di etanolo: fetopatia alcolica In ogni caso è sempre difficile poter stabilire una relazione dose-tempo-effetto

Farmaci nell’alcolismo 1) Farmaci anti craving a) Neurolettici: bloccano i recettori della dopamina b) Acido gamma idrossi butirrico: GHB Il GHB è un fisiologico costituente del cervello (corteccia – ippocampo – striato) dove svolge il ruolo di neurotrasmettitore o di neuromodulatore Sperimentalmente si è visto che il GHB sopprime: Il craving Il consumo di etanolo Le ricadute nell’alcolista Riproduce gli stessi effetti dell’etanolo: Effetto euforizzante Effetto ansiolitico Effetto antidepressivo

Farmaci nell’alcolismo c) SSRI: specific serotonin reuptake inhibitors (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina) aumentano la concentrazine di serotonina nella sinapsi Diminuiscono il consumo di etanolo e le ricadute d) Naltrexone: riduce il craving, il consumo di etanolo e le ricadute. Ciò conferma come gli effetti gratificanti dell’etanolo siano in parte mediati dall’azione degli oppioidi endogeni in certe aree del sistema limbico

1) Farmaco anticonvulsivante impiegato nell’epilessia Farmaci nell’alcolismo e) Topiramato 1) Farmaco anticonvulsivante impiegato nell’epilessia 2) Farmaco di possibile impiego nell’alcolismo come anti-craving per le sue proprietà farmacologiche: - l’esposizione cronica all’etanolo diminuita attività dei recettori Gaba nel VTA con riduzione dell’attività tonica inibitoria Gaba-mediata sui neuroni dopaminergici del VTA e conseguente aumento del release di dopamina nel n.accumbens ( craving ) - il Topiramato compensa la diminuita attività del recettore GabaA nell’alcolista con conseguente diminuzione del release di dopamina nel n.accumbens

Farmaci nell’alcolismo 2) Disulfiram: inibisce l’acetaldeide deidrogenasi provocando accumulo di acetaldeide e la conseguente “sindrome da acetaldeide” a) Vasodilatazione cutanea b) Cefalea pulsatoria c) Nausea d) Vomito 3) Apomorfina 4) Carbonato di litio 5) Clozapina 6) Beta bloccanti 7) Piracetam

Farmaci che bloccano l’alcool-deidrogenasi (ADH) 1) Acido etacrinico 2) Clorpromazina 3) Metronidazolo Farmaci che hanno tolleranza crociata con l’etanolo Si tratta di molecole attive sul comportamento e che, insieme all’etanolo, costituiscono un substrato comune per i MEOS e che hanno forse recettori comuni con l’etanolo nel S.N.C. Il razionale di questa terapia consiste nel sostituire un’epatotossina con molecole non epatotossiche e capaci di bloccare sia l’astinenza per l’etanolo, sia gli elementi della dipendenza psichica (ansia, depressione, craving) 1) Diazepam 2) Clordiazepossido