Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia renale Luca Cindolo, MD, FEBU

Un punto fisso nella oncologia renale è la sua prognosi variabile La chirurgia può essere radicale e curativa Tuttavia circa 20% di pazienti operati, con intento curativo, sviluppa M+ La sopravvivenza mediana dei mRCC è ~13mesi Enorme interesse per marcatori o modelli di predizione della prognosi.

John William Waterhouse; Roma, 1849 – Londra, 1917 La sfera di cristallo 1902;Olio su tela, 120,7 x 78,7 cm

Fattori clinici (TNM, grading, necrosi, etc) Premessa classica Fattori clinici (TNM, grading, necrosi, etc) Fattori legati al paziente (emoglobina, assetto immunitario, PCR, ferritina, trombocitosi, bHCG, VES, Ca125, etc) Fattori molecolari (Ki-67, p53, gelsolin, CAIX, CA XII, PTEN, epithelial cell adhesion molecule, vimentin, VHL, HIF-1, HIF-2, VEGF, VEGFR, p53, p21, p27, bcl2, CXCR4, IGF-1, EMA, E-Cad, a-catenin,Cad-6, B7-H1, EphA2, Smac/DIABLO, Survivin, Caveolin-1, AR, CD44, Annexin II, Gelsolin, Vimentin, etc. )

Premessa Non esame puntuale dei singoli fattori prognostici (più di 80!!) analisi dei sistemi prognostici integrati (clinico-patologico-molecolare) Preoperatori vs Postoperatori

Uno sguardo agli ultimi 14 anni 1993-2000: 1099 articoli (0.4/die) + 180 reviews 2001-2007: 2128 articoli (0.8/die) + 394 reviews I primi modelli comparvero nel 1999 e furono sviluppati per i pazienti M+ tenendo in considerazione dapprima Hb, LDH, PS, Ca++, poi (2005) TNM, istologia, trombosi, variante sarcomatoide, nefrectomia, etc.

Referenze Motzer RJ, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530–2540. Motzer RJ, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:289–296. Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:454–463. Leibovich BC, et al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 98:2566–2575. Leibovich BC, et al. A scoring algorithm to predict survival for patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma: stratification tool for prospective clinical trials. J Urol 2005; 174:1759–1763.

Kattan nomogram: individual 5yRFS probability Storia ... Poi pubblicazione dei primi del primo nomogramma di Kattan 2001 postoperatorio Kattan nomogram: individual 5yRFS probability

Storia ... Dal 2001 la presentazione clinica delle neoplasie renali comincia ad assumere un ruolo prognostico importante Kattan 2001, J Urol Patard 2003, Prog Urol Schips 2003, Urology

Sopravvivenza cancro specifica: diagnosi accidentale vs Sopravvivenza cancro specifica: diagnosi accidentale vs. sintomatica (p<0.0001; Log-rank test) Schips et al. Urology 2003

Sopravvivenza cancro specifica: diametro tumorale (p<0 Sopravvivenza cancro specifica: diametro tumorale (p<0.0001; Log-rank test) Schips et al. Urology 2003

Analisi multivariata (modello di Cox) per sopravvivenza cancro specifica Schips et al. Urology 2003 Variable p-value RR 95% CI for RR Tumor G <0.00001 2.6 1.8-3.9 Symptoms 0.04 1.8 1-3 pT-Stage 0.004 1.4 1.1-1.8 Diameter 0.01 1.1 1-1.2 Age 0.14 1 0.99-1.03 BMI 0.3 1.3 0.8-2.1

Storia ...negli stessi anni sviluppo di modelli preoperatori Yaycioglu 2001 e Cindolo 2003 Yaycioglu equation: clinical presentation and clinical size. Two risk groups. R(rec) 1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm). Cindolo equation: clinical presentation and clinical size. Two risk groups. recurrence risk formula (RRF) 1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1) + (0.13xclinical size)

Storia ... ed ancora, nel 2003 « score di Franck » e nel 2005 Sorbellini, iniziano a comparire concetti nuovi includendo la variabile necrosi e la variabile « istologia » nei modelli... La faccenda si complica e il numero di fattori prognostici si infittisce !

Referenze Yaycioglu O, et al. Prognostic assessment of nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based model. Urology 2001; 58:141–145 Kattan MW, et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:63–67 Cindolo L, et al. A preoperative clinical prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma. BJU Int 2003; 92:901–905 Frank I, et al. A multifactorial postoperative surveillance model for patients with surgically treated clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2003; 170:2225–2232 Sorbellini M, et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2005; 173:48–51

Storia: il « box decisionale »

Referenze Zisman A, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19:1649– 1657. Zisman A, et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:4559–4566. Patard JJ, et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:3316–3322.

… il punto della situazione Nel 2005 almeno 13-15 articoli con formule e nomogrammi per predizione della prognosi, ma quale è il migliore? Quale è il più affidabile, trasportabile, generalizzabile, fedele? Quali sono gli indici prognostici più forti?

Un bisogno di chiarezza Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P, Schips L, et al. Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study. Cancer 2005; 104:1362–1371.

Casistica 3151 soggetti Tra 1984-2002 Neoplasie renali sporadiche, localizzate, unilaterali 2404 disponibili per analisi Follow-up medio 5anni

Nodal involvement or distant metastasis Symptoms Clinical size Kattan Zisman Yaycioglu Cindolo Frank* Year of publication 2001 2002 2003 Date of Surgery 1989-98 1989-99 1990-99 1987-02 1970-98 Type of surgery Part/Rad Rad Laterality of tumours unilateral Histology type all n.a. 1997 T stages 1-3 1-4 Nodal involvement or distant metastasis no yes End points 5y RFS OS RFS CSS Number of categories nomogram 3 2 10 Variables Symptoms Histology Tumour size Pathol. Stage Fuhrman’s grade ECOG PS Symptoms Clinical size Fuhrman Grade Necrosis

Risultati: Harrell c-index Overall survival Cancer specific survival Recurrence free survival § Kattan 0.706 (0.681 , 0.731) 0.771 (0.745 , 0.795) 0.807 (0.777 , 0.835) Zisman 0.683 (0.661 , 0.705) 0.733 (0.709 , 0.757) 0.782 (0.752 , 0.812) Cindolo 0.615 (0.592 , 0.636) 0.648 (0.620 , 0.673) 0.672 (0.640 , 0.704) Yaycioglu 0.589 (0.566 , 0.611) 0.629 (0.601 , 0.655) 0.651 (0.609 , 0.691) * Results are expressed as c-index with bootstrap confidence intervals § Calculation only on 3 centers

Conclusioni Per la prima volta concludevamo che : tutti i modelli avevano: una buona applicabilità una buona accuratezza predittiva una buona trasportabilità e generalizzabilità i modelli postoperatori erano superiori ai preoperatori; il Harrell c-index è utile nei ca del rene.

Però ci rendemmo conto che …. ... dopo vent’anni di intensa ricerca di base, nei modelli di prognosi erano inserite solo variabili cliniche ..... Belldegrun AS, Eur Urol Suppl 6 (2007) 477–83

... dicevamo : “... Nel futuro solo le combinazioni di variabili classiche con quelle molecolari potranno creare il sistema prognostico migliore in assoluto!”

… e Michael Kattan commentava… Curr Opin Urol. 2005 Sep;15(5):289-97. Predicting outcomes in renal cell carcinoma. Lane BR, Kattan MW.

Nel 2006 poi… Nomogramma per pazienti con neoplasie localizzate e metastatiche con variabili clinicopatologiche e molecolari Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.

Nomogramma solo per pazienti metastatici con variabili clinicopatologiche e molecolari Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.

Ma nel 2007 … ! Fortissime critiche all’immissione nella pratica clinica di marcatori (CAIX) per mancanza di validazione esterna!!! Leibovich BC, et al. J Clin Oncol. 2007;25(30):4757-64. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma.

Invece, sempre nel 2007, … sunitinib sorafenib temsirolimus Primi risultati incoraggianti sull’uso di fattori antiangiogenetici precedentemente valutati quali marcatori prognostici Schips L, et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group. Eur Urol 2007;51(1):168-73.

Considerazioni 1) contributo degli studi prognostici di fattori molecolari modesto e da confermare; 2) necessità di aggiornare continuamente i modelli prognostici; 3) marcatori molecolari e variabili derivate dalla proteomica potranno escludere l’uso di fattori clinico-patologici dalla prognosi.

Il nomogramma clinico puro

Il nomogramma clinico puro Attualmente il migliore Sviluppato e internamente validato Calibrato Tutti gli istotipi Variabili facili da reperire e da codificare (TNM, diametro, grado di Fuhrman, istologia, presentazione) Attualmente il migliore modello di prognosi

Algoritmi prognostici nel 2006 Karakiewicz nomogram .867