Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002

Importanza del confronto (gruppo di “controllo”): Studi controllati Importanza del confronto (gruppo di “controllo”): per capire se un certo problema o esito clinico può essere legato a una certa esposizione (passata o futura) per tentare di validare una ipotesi causale (= esposizione = esito?)

Studio osservazionale: Studi osservazionali Studio osservazionale: le variabili in studio (l’esito clinico ed una presunta causa) vengono monitorate (osservate) in ciascuno dei gruppi (retrospettivamente o longitudinalmente), oppure trasversalmente, per valutare eventuali relazioni causa-effetto. Il ricercatore NON assegna il fattore studiato (presunta causa)

Problema fondamentale degli studi osservazionali: I gruppi a confronto sono davvero simili? Le differenze negli esiti sono sicuramente dovute alla presunta causa (esposizione)? … oppure eventuali differenze tra i gruppi (non conosciute) possono spiegare le differenze negli esiti?

STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI (Randomised controlled Trials - RCT) RCT: i partecipanti sono allocati in modo casuale a uno degli interventi (esposizione) ciò aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili (in partenza), e che eventuali differenze negli esiti dipendano solamente dal tipo di intervento assegnato

STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI (Randomised Controlled Trials - RCT) POPOLAZIONE GENERALE POPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE) T E M P O randomizzazione GRUPPO DI TRATTAMENTO GRUPPO DI CONTROLLO simili % esiti favorevoli % esiti favorevoli CONFRONTO ESITI

Studi controllati randomizzati Disegno prospettico (longitudinale) Servono a valutare l’efficacia di un intervento sanitario (trattamento) Si valuta l’eventuale differenza negli esiti tra coloro che hanno ricevuto l’intervento e coloro che non lo hanno ricevuto Il ricercatore è uno sperimentatore: interviene nell’assegnare il trattamento

RCT: quando sono utilizzati? Valutazione di efficacia di: farmaci altre terapie (es. chirurgiche) interventi preventivi clinici (es. screening) interventi preventivi non clinici (es. educazione sanitaria) organizzazione dei servizi sanitari

Elementi critici degli studi randomizzati Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione) Modalità valutazione intervento: “cieco” / “aperto” Scelta degli indicatori di esito (“end points”) Analisi dei dati (per trattamento ricevuto - “per protocol” - o trattamento assegnato - “intention to treat”) Numerosità del campione =========== Tipo di popolazione studiata (generalizzabilità risultati) Scelta del trattamento/i di controllo Interpretazione dei risultati (significatività statistica vs rilevanza clinica)

Elementi critici degli studi randomizzati: validità interna 1) Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione)

Come si deve generare il processo di randomizzazione La generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire attraverso un processo realmente random Migliore metodo= liste generate tramite computer o tavole numeri casuali Meno validi= numeri alternati, numeri di cartella clinica, data di nascita, ecc.

Come si deve realizzare la assegnazione randomizzata La randomizzazione (assegnazione casuale del trattamento) ha senso se il metodo viene applicato correttamente e se lo sperimentatore NON può prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente Migliore metodo= randomizzazione centralizzata (diverse modalità) lontana dalla possibile interferenza dello sperimentatore Meno validi= Altri metodi incluso quello delle buste opache e sigillate o altri metodi che non escludono comunque la possibile interferenza dello sperimentatore

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità Interna 2) Modalità di valutazione dell’intervento Cieco/Aperto

Metodo di mascheramento: cieco singolo, doppio cieco Nascondere al paziente, allo sperimentatore (medico) o ad entrambi (doppio cieco) la conoscenza del trattamento allocato Razionale: il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto … ma anche i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente, sapendo quale trattamento ha ricevuto ... … oppure evitare al paziente un trattamento da cui ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici La possibilità di mantenere la “cecità” dipende dal tipo di trattamento

Trial “in aperto” Esempio GISSI 1 (controllo = nessun trattamento) esempio trial in cui sia impossibile la cecità (es: interventi invasivi, educazione sanitaria)

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 3) Scelta degli indicatori di esito “end points”

Indicatori di esito (end-point) esiti clinicamente importanti (mortalità - totale o causa-specifica, eventi non fatali, morbidità) esiti secondari (end-point “surrogati”):  pressione arteriosa,  colesterolemia, etc qualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari) Esiti “indiretti” Es. utilizzo dei servizi sanitari

End point “hard” e “soft” Hard: determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n° giorni di ricovero, etc) Soft: determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc)

Efficacia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori sulla  dei sintomi dispeptici (scale usate) Talley et al (NEJM 1999;341:1106-11) Likert scale per dispepsia - score da 0 a 3 0 = assente 1 = lieve 2 = moderata 3 = severa Talley et al (BMJ 1999;318:833-7) Likert scale per dispepsia - score da 0 a 6 0 = assente 1 = minima 2 = lieve 3 = moderata 4 = moderatamente severa 5 = severa 6 = molto severa

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 4) Analisi dei dati “intention to treat” vs “per protocol”

Analisi dei dati: in base al trattamento assegnato (intention to treat) o al trattamento ricevuto (per protocol) Intention to treat: i pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente assegnati (randomizzazione). Se il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permette di valutare l’efficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato) L’analisi “per protocol” valuta invece l’efficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 5) Numerosità del campione

Numerosità del campione Campione stima stima probabilità che il risultato sia affidabile alla stima è associato un intervallo di confidenza (che misura l’incertezza) probabilità : dipende dalla dimensione del campione e dalla frequenza del fenomeno da misurare

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 1) Tipo di popolazione studiata

Generalizzabilità dei risultati: il “Physicians’ health study” medici (conoscenza fattori di rischio) maschi giovani attenti alla prevenzione (hanno risposto all’invito) senza patologie di rilievo bassa prevalenza di fattori di rischio meticolosi nell’assumere il farmaco per diversi anni

I risultati degli studi nella pratica clinica quotidiana EFFICACIA CLINICA (CONDIZIONI “IDEALI”) VS EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA paziente “reale”, non selezionato co-morbidità problemi di compliance continuità del trattamento

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 2) Scelta del gruppo di controllo

Gruppo di controllo miglior trattamento disponibile altro trattamento disponibile placebo nessun trattamento

Gruppo di controllo: uso del placebo Alcuni sostengono che il placebo è un fondamentale termine di riferimento … … soprattutto quando manca un chiaro “gold standard” Possono tuttavia esserci dubbi sulla eticità del trattamento con placebo quando esiste un trattamento di dimostrata efficacia Nuovo trattamento: basta che sia meglio di niente (FDA) o deve essere meglio dei trattamenti disponibili?

Uso non etico del placebo Es prevenzione dell’infezione perinatale da HIV nel terzo mondo studi su nuovi farmaci contro placebo, nonostante fosse ben dimostrata l’efficacia preventiva della zidovudina

“Nessun trattamento” come controllo: l’esempio del GISSI 1 Obiettivo dello studio: valutazione di efficacia del trattamento trombolitico con streptochinasi (SK) sulla mortalità intraospedaliera di pazienti con infarto miocardico acuto (AMI) per il tipo di esito considerato (mortalità) la presenza di un gruppo di controllo (placebo) venne ritenuta superflua

Efficacia dell’eradicazione dell’Helicobacter pylori sulla  dei sintomi dispeptici

Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 3) Interpretazione dei risultati

Valutazione degli esiti: significatività statistica vs rilevanza clinica Un risultato statisticamente significativo è sempre rilevante dal punto di vista clinico? Valutare in modo critico la rilevanza pratica dei risultati degli studi

Efficacia clinica vs efficacia farmacologica Es cardiovascolare: per concludere che un farmaco antiipertensivo è efficace, è sufficiente che abbassi la pressione arteriosa? Es AIDS: per valutare l’efficacia di una terapia, è sufficiente che aumenti il livello di linfociti CD4?

Alcune considerazioni generali relativamente agli RCTs In conclusione Alcune considerazioni generali relativamente agli RCTs

Reazioni avverse: spesso non identificate nei trials Il campione spesso non è sufficiente per identificare queste reazioni (è infatti calcolato sulla base degli effetti terapeutici, che sono più frequenti) i pazienti più “a rischio” (per es. quelli con comorbidità) sono spesso esclusi dagli studi negli studi clinici, i pazienti sono seguiti con maggiore attenzione che nella pratica clinica “normale”; ciò può aiutare a prevenire eventuali reazioni avverse

Possibili “bias” nei RCT Le differenze potrebbero essere dovute al caso “Aggiramento” della cecità: trattamento assegnato a chi ne può trarre maggior beneficio … oppure interpretazione dei risultati in modo non obbiettivo Mancanza analisi “intention to treat”

Possibili “bias” nei RCT

Metodi per limitare le possibilità di bias nei RCT Utilizzare metodi di randomizzazione appropriati Programmare e mantenere il mascheramento quando possibile e rilevante Evitare esclusioni dopo la randomizzazione ed effettuare analisi “intention to treat”

Quando non è possibile fare un RCT Verifica di tossicità di una esposizione/trattamento gli esiti da valutare sono troppo lontani nel tempo gli esiti da valutare sono rari (servirebbe un campione troppo ampio) selezione dei pazienti: preferenza per uno dei trattamenti, con conseguente rifiuto alla randomizzazione fondi non sufficienti