CONTRIBUTO DELLA VALLE D’AOSTA TORINO 18 OTTOBRE 08 FISIOPATOLOGIA DELL'INFEZIONE DA HPV E VACCINO ADIUVATO CONTRIBUTO DELLA VALLE D’AOSTA Dott. Luigi Sudano Direttore ff di Struttura Complessa Igiene e Sanità Pubblica Azienda U.S.L. Valle d’Aosta

OGNI STUDIOSO USA IL “METTERE IN DUBBIO” MA IN CERTI CASI MI VIENE IN MENTE UNA FRASE DI SIR FRANCIS BACON, UNO DEI PADRI DEL METODO INDUTTIVO E DELLA LOGICA SCIENTIFICA: “Se l’uomo vuole cominciare con certezze, allora finirà con l’avere dei dubbi; ma se sarà contento di cominciare con dei dubbi, allora finirà per avere delle certezze”

Un servizio sanitario nazionale che non è in grado di evolvere ed innovarsi porta in se il gene dell’invecchiamento e dell’insoddisfazione dei suoi operatori, ancorché cittadini. Si avrà che il sistema perde di fiducia e credibilità, elementi d’importanza capitale per l’esistenza dello stesso servizio pubblico. Ma alla base dell’innovazione c’è sempre un cambiamento culturale. Ciascuno di noi fa fatica a voler raggiungere nuovi sistemi; consuetudini, abitudini, modi d’impostare le cose, di organizzare, sono posti in discussione, comprese le scelte programmatiche che stanno alla base del cambiamento della cultura ad ogni novità. L’individualismo, la voglia di essere coinvolti in prima persona, lasciano il posto a ciò che dovrebbe essere più importante, specie nel pubblico: lo sforzo corale.

Prevalenza di HPV-DNA e incidenza di carcinoma cervicale per fascia di età 15- 19 20- 24 25- 29 30- 34 35- 39 40- 44 45- 49 50- 54 55- 59 60- 65 Age (Years) HPV prevalence (%) HPV Cancer 5 10 15 20 25 30 Cancer incidence per 100,000 Sellors JW, et al. CMAJ, 2000;163:503. Ries, et al. 2000 SEER Cancer Stats NCI, 1973-1997. Sellors JW, et al. CMAJ, 2002;167:871.

La base della prevenzione:il modello di malattia Inizio biologico Inizio morfologico Inizio sintomatico X PREVENZIONE Secondaria Quello che finora viene fatto ….da altri

Tecnologie differenti per la prevenzione del cervicocarcinoma Il modello di malattia Inizio biologico Inizio morfologico Inizio sintomatico X PREVENZIONE Secondaria Quello che noi stiamo per realizzare

Interazione con le proteine Neoformazione benigna o condiloma Integrazione dell’HPV e trasformazione oncogena HPV DNA extracromosomico Tumore HPV integrato Espressione di HPV E6 e E7 Interazione con le proteine della cellula ospite DNA dell’ospite Neoformazione benigna o condiloma Beutner, Am J Med, 1997

Cosa c’è di strano in questa infezione? Elusione della risposta immunitaria dell’ospite Infetta i cheratinociti: cellule con morte programmata (apoptosis) (Stanley: 2005). Il Sistema immunitario non riconosce il virus. Evita l’attacco dei linfociti T attivati (Schiller: 2003) Inibisce gli Interferoni tipo I (alpha e beta) con alta tendenza all’integrazione genomica, immortalità cellulare e progressione maligna (genotipi HR – High Risk) Non danneggia subito le cellule dell’ospite (Gonçalves: 2004); no “danger signal” (Stanley:2005)

Risposta immune all’HPV --- ASSENZA DI VIREMIA Generalmente l’esposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulo-mediata, invece qui abbiamo che: L’HPV non produce viremia, resta localizzato a livello epiteliale e mucosale I genotipi HPV oncogeni stimolano fattori cellulari che inibiscono la risposta immune locale. È stato detto invece, che I Papilloma Virus stimolano cellule epiteliali che reprimono la risposta immune. NON E’ COSì. È IL VIRUS STESSO CHE ELUDE LA RISPOSTA, PROPRIO PERCHE’ NON VIENE TOTALMENTE A CONTATTO CON IL NOSTRO SISTEMA IMMUNITARIO Pertanto, infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: Il livello di protezione conferito dall’infezione naturale è variabile Sono possibili le reinfezioni o nuove infezioni (persistenza) C’è bisogno di qualcosa di nuovo!!!! Immunology of HPV The high-risk HPVs are unusual viruses in that the infection is confined to the mucosal epithelial cells lining the cervix or genital tract. The infection does not spread to the body in general. The high-risk HPVs stimulate epithelial cells to produce cytokines that down-regulate parts of the local immune response, especially the specialist cells that present foreign antigens to the immune system. This affects the ability of the body to respond to a natural infection. Most people who come into contact with high-risk HPV do not generate effective, protective antibodies to block infection; that is, prior infection does not induce immunity against subsequent infection. The vaccine escapes this down-regulation by stimulating a direct systemic response via intramuscular injection.

Questo è virus “anomalo”; come si compone l’immunizzazione? Assenza di memoria immunitaria quindi non c’è riconoscimento di pregresse infezioni Dunque, immunità naturale non sufficiente. È necessario avere livelli anticorpali serici molto elevati affinché si realizzi una trasudazione di questi attraverso le secrezioni cervicali nella sede d’infezione (dove è allocato il virus); ovvero servono anticorpi mucosali, nonostante il virus attivi dei meccanismi di elusione anticorpale.

CRITERI DI SCELTA DEL VACCINO

I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati globali di certezza I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati globali di certezza. L’unica certezza è che ogni anno si perdono circa 1500 donne. Se aspettassimo il 2020 (studio finlandese), perderemmo 30.000 donne

I due vaccini sono buoni. Proteggono bene fino a 5 anni. Ma poi I due vaccini sono buoni. Proteggono bene fino a 5 anni. Ma poi? Il problema sostanziale è la loro capacità di mantenere elevata la protezione nel tempo. QUESTO NESSUNO ANCORA LO SA!

L’attenzione si è catalizzata sull’adiuvante

POLARIZZAZIONE DELLA RISPOSTA VACCINALE IN RAPPORTO ALL’ADIUVANTE attivo su mucose Th2 (umorale) Th1 (citotossica) Soluzioni --- + - Alluminio --+ +++ Chitosan ++- Tossine AB (wild tipe) Tossine AB (mutanti) PLG (microparticelle) Quil A o QS21 ++ QS21 + MPL ++++ MF59 IL-12 Vettori vivi attenuati Plasmidi (DNA) +++++ Oligonucleotidi

SAPPIAMO CHE LE COMPONENTI ADIUVATE BASATE SULL’USO DI IDROSSIDO DI ALLUMINIO INIBISCONO L’IMMUNITA’ CELLULARE MA SAPPIAMO ANCHE CHE: L’identificazione e l’uso di nuove classi di adiuvanti ad effetto misto Th1/Th2 (quali l’ASO4), che già attualmente permettono la riduzione della quantità di antigene da somministrare con notevole induzione di livelli di anticorpi neutralizzanti (a cui si assocerebbe una prolungata protezione nel tempo ed un ampliamento cross-clade della protezione), potrebbe permettere, in un futuro non molto lontano, lo sviluppo di modelli vaccinali terapeutici, capaci di contrastare infezioni croniche in atto e decorso delle patologie ad esse associate. Dr. Franco M. Buonaguro, M.D. Director of Molecular Biology and Viral Oncogenesis Unit Lab. of Viral Oncology & AIDS Reference Center Dpt of Experimental Oncology Istituto Nazionale Tumori "Fond. G. Pascale"

Titoli Anticorpali GMT (EU/ml) L’adiuvante AS04 induce alti titoli anticorpali che persistono nel tempo * anti-V5 HPV16 anti-J4 HPV18 Al(OH)3 AS04 VLP16 VLP18 * * Titoli Anticorpali GMT (EU/ml) * * * * * * * vaccinazione vaccinazione Tempo (mesi)  Statisticamente significativo (p <0.05) Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: 5937-5949

Interfaccia tra l’immunità innata e adattativa TLR4 MPL MD2 Meccanismi di immunità adattativa (memoria lungo termine) IFNg, TNFa T cell B cell Immunità cellulo-mediata Risposta umorale Cell. Dendr./ monociti CD14 IL-12 IFNg IFN-a IL-10 MIP1a MIP1b MCP-1 INTERLEUK-8 etc… IL-1b IL-6 TNFa CD40 MHC-II Cytokines Chemokiness and chemoattractants CD80/CD86 Costimulatory molecules Macrophages activation, … Dopo essere stato internalizzato e frammentato viene espresso sull’mhc ll classe che attiva le c b e le cell t Meccanismi di immunità innata

Studi HPV 001 e 007: Persistenza della protezione fino a 5 Studi HPV 001 e 007: Persistenza della protezione fino a 5.5 anni su popolazione naif ed esposta naturalmente HPV-16/18 associated Efficacia del vaccino (%) 92% 100% 100% 93% 0/ 6 96% 100% 100% 96% 100% There was substantial long term vaccine efficacy against both incident and persistent HPV 16/18 infections up to 5 and a half years. As you can see, in the According to Protocol cohort, the vaccine was 96% effective at preventing incident HPV 16/18 infections and 100% effective at preventing persistent infections at 12 months. There was 100% efficacy against CIN due to HPV 16/18 in the ITT cohort.(from Figo) ATP ATP ATP ITT ITT ATP ATP ATP ITT ITT Up to 27 months* Up to 5.5 yrs Incident Infection 6M Persistent Infection 12M Persistent Infection (post hoc analysis) Cytology CIN1+ Gall S. AACR 2007 Figures based on *Harper et al. Lancet. 2004; 364: 1757.

Durata del follow up in mesi Studi HPV 001 e 007: persistenza della sieropositività e di alti titoli anticorpali fino a 5.5 anni (Immunogenicità-Elisa- con anticorpi neutralizzanti e non) HPV-16\18 10000 100% Vaccine 100% Placebo 99.7% 99% 1000 100% 99% 100% 99% 100% 98% 13-17 fold higher 11 fold higher 100 log (ELU/ml) Natural Infection Natural Infection 20% 10 22% 0% 10% 12% 13% 19% 6% 11% 0% 0% 9% 1 0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64 HPV-001 HPV-007 Durata del follow up in mesi Gall S. AACR 2007

L’analisi della situazione porta alla riflessione già fatta per altri vaccini e l’assenza di dati a suffragio di una scelta impongono la domanda: QUANTO DURA LA PROTEZIONE?

A 6.4 anni Titoli Anticorpali per HPV-16 elevati e sostenuti Risposta Anticorpale ELISA Anti-HPV-16 ≥11-volte più alti Infezione naturale ELISA Assay Cut-off is 8 EU/ml for HPV-16 and 7 EU/ml for HPV-18 Elisa antibody response represents total IgG Sieropositività ≥98%

a 6.4 anni Titoli Anticorpali anti HPV-18 elevati e sostenuti Risposta Anticorpale ELISA Anti-HPV-18 ≥11-volte più alti Infezione naturale ELISA Assay Cut-off is 8 EU/ml for HPV-16 and 7 EU/ml for HPV-18 Sieropositività ≥98%

A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-16 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Natural infection PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Sieropositività ≥98%

A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-18 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-18 Natural infection PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Sieropositività ≥98%

A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente contro HPV-16 e 18 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Infezione naturale ≥98% delle donne sieropositive per entrambi HPV-16/18 a 6.4 anni Anti-HPV-18 PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Infezione naturale

dopo 18 mesi dopo 33-38 mesi dopo 51 - 60 mesi* HPV 16 HPV 18 100% 86% Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) – Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Vaccino dopo 18 mesi dopo 33-38 mesi dopo 51 - 60 mesi* HPV 16 HPV 18 Gardasil (1) 100% 86% 76% 98,80% 65% Cervarix (2) 99,70% 99% *51-53 mesi con Cervarix; 60 mesi per Gardasil; 1) con Luminex test; 2) con Elisa Test

Seropositivity rate at Month 24 (95% CI) Gardasil Seropositivity Rates for Anti-HPV 6, 11, 16, and 18 (N=2818) ultimo dato di immunogenicità presentato all’FDA della Merck HPV type Seropositivity rate at Month 24 (95% CI) Anti-HPV 6 95.7% (94.5, 96.6%) Anti-HPV 11 97.6% (96.8, 98.3%) Anti-HPV 16 99.6% (99.2, 99.9%) Anti-HPV 18 73.9% (71.8, 75.9%) Vaccinated Women 18-26 years The Month 7 seropositivity rate for each of the 4 vaccine HPV types was nearly 100%. This slide presents serology data out to Month 24 in adult subjects who had all data points (N=2818). It is noted that seropositivity remained at >95% for HPV 6, 11, and 16, but fell to 73.9% by Month 24 for HPV 18. The GMT level remained above the seroconversion point. There was no evidence of breakthrough cases of HPV 18 related disease reported at this time point, so the significance of the lower seropositivity rate for HPV-18 is unclear that this time. It appears that antibody levels are generally maintained at or above the level seen in subjects who have natural infection at least out to Month 24. US FDA review of the Gardasil License Application

Genotipi HPV oncogeni: risposta immune quantitativa differente per 16/18? Vaccino Merck Vaccino GSK HPV 16 10000 HPV 16 10,000 Vaccine Natural Infection 1000 1,000 Natural Infection Natural Infection 100 100 10 10 Placebo 1 1 7 12 18 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 [25–32] [33–38] [39–44] [45–50] [51–56] [57–62] [63–64] 10000 Vaccine HPV 18 HPV 18 Natural Infection 32% di riduzione della sieropositività da 24 a 60 mesi 1000 1,000 Natural Infection 100 Natural Infection 100 10 10 Placebo 1 1 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 Time (months) 7 12 18 [25–32] [33–38] [39–44] [45–50] [51–56] [57–62] [63–64] Adattato da S. E. Olsson et al., Vaccine 25, 4931 (2007) Gall S, et al. AACR April 2007. Schwarz T, et al. ASCO. June 2006.

TORNIAMO ALLA PROTEZIONE NEL TEMPO

Harper 08-05

RAPPORTO TRA LE GMT: RAPPORTO QUANTITATIVO Ovvero, quante volte sono superiori rispetto all’immunità naturale I dati recenti confermano la persistenza di questi valori a 77 mesi

A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-16 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Natural infection PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Sieropositività ≥98%

A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-18 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-18 Natural infection PSEUDO Assay Cut-off is 40 ED50 for both HPV-16 and HPV-18 Titers determined on HPV16/18 ELISA positive/ DNA negative subjects Sieropositività ≥98%

Confermata protezione del 100%, anno dopo anno, verso lesioni CIN 1+ da HPV 16 e 18

Confermata protezione del 100%, anno dopo anno, verso lesioni CIN 2+ da HPV 16 e 18

PROTEZIONE CROCIATA

Efficacia del Vaccino (%) Studi HPV 001 e 007 fino a 5.5 anni: prima evidenza di protezione crociata verso i tipi 45 e 31 Osservazione aggiuntiva Infezioni incidenti con genotipi oncogeni più comuni dopo il 16 e il 18 ovvero ceppi filogeneticamente legati ai due HPV Type Vaccine Placebo Efficacia del Vaccino (%) (95% CI) Tasso di eventi (tasso per 100) (95% IC) N n Rate HPV-45 (18) 528 3 0.2 (0.0-0.6) 518 24 1.7 (1.1-2.6) 88 (61-98) HPV-31 (16) 17 1.2 (0.7-1.9) 516 35 2.6 (1.8-3.6) 54 (15-76) Lo studio non aveva potenza numerica per valutare la protezione crociata verso tutti i singoli genotipi * Data on file

Infezioni Persistenti a 6mesi, follow-up a 15 mesi 1 Dati di Cross-protezione verso il terzo e quarto genotipo oncogeno di HPV, precedentemente pubblicati Infezioni Persistenti a 6mesi, follow-up a 15 mesi 1 HPV % Efficacia CI 97.9% 45 59.9 2.6 - 85.2 31 36.1 0.5 - 59.5 45/31 NA 1. Paavonen et al, Lancet 2007 CIN2/3 2 HPV % Efficacia CI 95% 45 -56.8 -379.4 - 44.7 31 47.1 3.4 - 71.9 45/31 25.6 -23.5 - 55.6 CERVARIX: Clinical trial HPV-008 is an on-going study conducted in North America, Latin America,Europe, Asia Pacific and Australia. Pre-vaccination samples were collected for oncogenicHPV DNA (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68) testing and serum testing for HPV-16 and HPV-18 antibodies. Women were vaccinated regardless of baseline cytology and HPV status. These characteristics are representative of a “general population” including women exposed to HPV infection prior to vaccination. Subjects initially infected with a particular HPV type were not eligible for the efficacy assessment of that type. The following endpoints were evaluated: 6 month persistent infection (i.e. at least 2 positive specimens for the same HPV type over approximately a 6 month interval but no negative sample in between). Following HPV types 16/18, HPV-45 and HPV-31 are the next most prevalent types worldwide which can also casuse cervical cancer. Study HPV-008 assessed persistent infection with the following oncogenic HPV types by PCR; HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 and 68 as a secondary endpoint. Recent studies have shown strong association between persistent infection with oncogenic HPV and high grade abnormalities (CIN 2 /CIN 3).The confidence intervals that follow are 97.9% CI associated with the multiple statistical analyses. Vaccine efficacy against persistent infection (6-month definition) was 36.1% (CI: 0.5; 59.5) for HPV type 31, 59.9% (CI: 2.6; 85.2) for HPV type 45 and 31.6 % (CI: 3.5; 51.9) for HPV-52, which supports cross-protection against these types. Furthermore, in the interim analysis of study HPV-008, vaccine efficacy against persistent infection (12-month definition) for all oncogenic HPV types excluding HPV-16 and HPV-18 was 27.1% (CI: 0.5; 46.8). In the majority (92%) of the cases the onset of infection was before completion of the vaccination course. A trend towards higher efficacy was observed in women who received the full vaccination course before being infected (65.1%, CI: <0.0;92.3). GARDASIL: The Phase III studies, termed FUTURE (Females United To Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease), evaluated GARDASIL® in 5442 (FUTURE I) and 12157 (FUTURE II) subjects. Together, these studies evaluated 20541 women 16 through 26 years of age at enrollment. The median duration of follow-up was 3.9, 2.9, 2.9, and 2.9 years for Protocol 005, Protocol 007, FUTURE I, and FUTURE II, respectively. Subjects received vaccine or placebo on the day of enrollement, and 2 and 6 months thereafter. Efficacy was analyzed for each study individually and for all studies combined. The "MITT-2 population" consisted of individuals who were naïve to the relevant HPV type(s) (Types 6,11, 16, and 18) prior to dose 1, received at least at least one dose of vaccine or placebo, and had at least one follow-up visit post-Day 30. The MITT-2 population differs from the PPE population in that it includes individuals with major protocol violations and also individuals who became infected with a vaccine HPV type during the vaccination period. Cases were counted starting after Day 30. The cross-protective efficacy of GARDASIL® was evaluated in the combined database of the FUTURE I and FUTURE II trials (N=17,599). Efficacy was evaluated for the combined incidence of HPV 31- and HPV 45-related CIN 2/3 or AIS, HPV 31-, 33-, 52-, and 58-related CIN 2/3 or AIS, and HPV 31-, 33-, 45-, 52-, and 58-related CIN 2/3 or AIS (see this slide). Analyses were also conducted to evaluate efficacy with respect to CIN 2/3 or AIS caused by non-vaccine HPV types individually (see next slide). Conclusion: Gardasil demonstrates protection only efficacy against HPV type 45 2. RCP Gardasil® Canada, March 2008

a 6.4 anni protezione crociata mantenuta verso le infezioni incidenti dai tipi HPV- 45 e 31 Analisi combinata dello studio iniziale di efficacia e dello studio di follow-up esteso Tipi HPV Cervarix® Controlli Efficacia Vaccinale n % 95 % CI HPV-45 5 21 78 39.3-93.4 HPV-31 13 30 60 20.5-80.7 For the analysis of efficacy against infection with individual oncogenic HPV types, the ATP cohort included subjects who had received three vaccine doses (in HPV-001) and who were DNA negative for the specific HPV type considered in the analysis at Month 0 and Month 6 (in HPV-001). Number of subjects included in each group for HPV-45 CervarixTM:N= 460 AL(OH)3:N= 438 Number of subjects included in each group for HPV-31 CervarixTM:N= 455 AL(OH)3:N= 430 Value for 5.5 years in ITT cohort HPV-45 3 vs 24 88% (60.5-97.7) HPV-31 17 vs 35 53.5%(14.8-75.6) HPV-16, 18, 45 e 31: Responsabili di 80% dei carcinomi squamosi di >80% degli adenocarcinomi ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159 ATP analisi n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo

Titoli anticorpali e tassi di sieroconversione 1 mese dopo la terza dose in donne oltre i 25 anni di età Immunogenicità 10000 GMT (EU/ml) 15-25 years 26-35 years 36-45 years 46-55 years 1000 100 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100% GMT indotti dall’ infezione naturale 10 1 HPV-16 HPV-18 GMT diminuiscono con l’età, i titoli sono molto più elevati dei GMT indotti dall’infezione naturale Coorte ATP, Seronegative all’arruolamento , mese 7 ASCO, Dec 2006

Tollerabilità e sicurezza studio HPV-001 Sintomi Totale/per Soggetto Vaccino Placebo n = 552 n = 550 n % Eventi avversi severi (legati al vaccino) 0.0 Eventi avversi severi (totali) 22 4.0 19 3.5 Sintomi generali (entro 30 giorni dalla dose) 474 86.0 472 85.8 Sintomi locali (entro 30 giorni dalla dose) 518 94.0 482 87.6 Safety and tolerability The safety profile of the vaccine was equal to that of the control group receiving aluminium salts alone in HPV 001 (pivotal evidence of efficacy). The only exception was a slight increase in injection site symptoms. HPV 001 (pivotal evidence of efficacy) was in line with previous trials conducted by MedImmune. Overall, this is a strong safety profile. Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65.

L’opportunità offerta da questo vaccino, non può escludere le donne “out of target”. Per dare una veste di correttezza e di rispetto verso i Colleghi Ginecologi, viene richiesta la presentazione del più recente Pap-test (dovrebbe aumentare la compliance allo screening); tuttavia, gli Operatori non escludono nessuna donna dalla vaccinazione. Si procede con il co-payment.

Le Strategie

I modelli Markoviani I modelli markoviani permettono di simulare la storia naturale dell’infezione da HPV e la carcinogenesi cervicale incorporando la distribuzione specifica per genotipo e per età. La definizione di un modello markoviano si basa sull’individuazione di ogni possible stato della storia naturale in modo tale che: - gli stati sono mutuamente esclusivi e congiuntamente esaustivi - ogni donna al tempo t è caratterizzata soltanto dallo stato - tutte le donne che occupano un determinato stato al tempo t sono indistinguibili. - La transizione da uno stato ad un altro avviene ad intervalli fissi (6 mesi, 1 anno) ed è governata dalla matrice delle probabilità di transizione.

Valutazione d’impatto e analisi costi-efficacia Dopo aver definito il modello e le probabilità di transizione occorre valutare l’impatto delle possibili strategie (screening/ vaccinazione) sulla storia naturale. Ovvero 1. definire nel dettaglio ogni possible strategia 2. determinare come la strategia considerata modifica la storia naturale di ogni donna Nell’analisi costi-efficacia si associa ad ogni evento il suo costo e 3. per ogni strategia si calcola il costo complessivo e si quantifica l’utilità (Quality adjusted life years-QALY) 4. confrontare le possibili strategie domandandosi non come minimizzare i costi ma cosa si ottiene in termini di salute pubblica per ogni euro speso.

Dimenticatevi queste slide!!

Credo siamo tutti convinti che per le nostre donne, questa sia una grande opportunità. Trovo perfettamente inutile parlare di modelli, costi, rapporti di beneficio, ecc..

La nostra strategia è a due coorti: 12enni e 16enni La nostra strategia è a due coorti: 12enni e 16enni. Tutte verranno chiamate dalla S.S. “Attività Vaccinali” mediante una lettera d’invito sono state convocate nei Poli Vaccinali del territorio e vaccinate dai Medici di S.P./AA.SS.

Screening oncologico a 25 anni Algoritmo attuale Dodicenni e sedicenni Vaccinazione Screening oncologico a 25 anni Follow-up dei positivi

TEMPO Algoritmo ideale Donne fuori target HPV-Test DNA-Test Vaccino Positivo DNA-Test TEMPO Neg. Vaccino Screening Oncologico

…..AFFINCHE’ QUESTO CONTINUI AD ESSERE UN IMPORTANTE ESAME DI PREVENZIONE SECONDARIA