Tracciabilità del farmaco sperimentale Cristina Pinasi 2° corso di aggiornamento sulla sperimentazione clinica dei farmaci e dei dispositivi medici 6-7 Ottobre 2008 – ISS - Roma

Agenda Riferimenti legislativi GCP ANNEX 13 delle GMP D.L. n° 211, 24 Giugno 2003 D.M. 21 Dicembre 2007 Definizioni Gestione del Farmaco Sperimentale (IMPs) dalla produzione al centro sperimentale dal centro sperimentale alla restituzione/distruzione Osservazioni riscontrate dalle Autorità Regolatorie nel corso delle Ispezioni GCP

Riferimenti legislativi EU ICH E6–GCP: 1.10/1.14/1.33/2.12/4.6/5.12/ 5.13/ 5.14/ 5.18.4(c) Directive 2001/20/EC: Directive of the European Parliament and of the Council of April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use – April 2001 – implementation May 2004 Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 13 –Rev. 1- Manufacture of investigational medicinal products- July 2003 – nuovo draft in revisione nel 2008 (modifiche non sostanziali) Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 16 – Certificazione della QP & batch release Eudralex Vol.4 - GMP- Part II Basic requirements for Active Substances used as starting materials Directive 2003/94/EC: Principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use –October 2003 – Implementation April 2004

Riferimenti legislativi EU Directive 2005/28/EC of 8 April 2005 laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorization of the manufacturing or importation of such products- implemented January 2006 GUIDELINES Detailed guidance for the request for authorization of a clinical trial … (IMPD) – October 2005, Rev. 2 Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning IMPs in CTs - October 2006 Rules governing medicinal products in EU: Volume 10 Clinical trials – Chapter V Additional Information Definition of IMP /Definition of NIMP

Riferimenti legislativi Italiani D. M. 15 luglio 1997 “Norme di Buona Pratica Clinica “ – GCP. D.L. n° 211 del 24 Giugno 2003 “ Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso umano” D.L. n° 200 del 6 Novembre 2007 “Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali”. D.M. del 21 Dicembre 2007 “ Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al Comitato Etico” (recepimento e completamento guidelines europee)

Definizioni Investigational Medicinal Product (IMP) Una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i prodotti che hanno già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forme diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata. – Rif. GCP/ Annex 13/ D.L. 211 Prodotto di Confronto Un prodotto medicinale sperimentale o del commercio (controllo attivo), o un placebo, usato quale farmaco di riferimento nello studio clinico (Rif. GCP /Annex 13) Prodotto medicinale non sperimentale (Non Investigational medicinal product NIMP) Prodotti che non sono oggetti della sperimentazione clinica ma che vengono forniti ed usati nello studio secondo le indicazioni del protocollo, quali terapie di supporto, terapie di base standard. Possono essere forniti dallo sponsor ed è preferibile che siano dotati di una AIC, almeno in un paese europeo.

NIMP (da decreto 21 Dicembre 2007 – Tabella 1) Definizioni NIMP (da decreto 21 Dicembre 2007 – Tabella 1) ReTNIMP = Regardless Trial NIMP Farmaci NON oggetto della sperimentazione, con AIC, previsti dal protocollo, da somministrare ai pazienti indipendentemente dal protocollo (secondo RCP) quali terapie di background, per prevenire e curare reazioni connesse alla terapia standard, o per terapia di supporto, in caso di trattamento dei casi di inefficacia dell’IMP. PeIMP = Products equivalent to the IMP Farmaci NON oggetto della sperimentazione, ma previsti dal protocollo e necessari per la sua realizzazione e che vengono somministrati ai pazienti solo perché partecipanti allo studio. Possono essere farmaci con AIC in Italia e/o all’estero, anche usati al di fuori delle condizioni autorizzative previste. Anche i “challenge agents” rientrano nella categoria. Devono essere forniti dal Promotore dello studio.

Farmaco sperimentale Produzione Etichettatura e confezionamento Randomizzazione Conservazione Spedizione del farmaco ai centri Gestione presso i centri Richiamo / restituzione / distruzione

Produzione: I farmaci per uso sperimentale devono essere prodotti in accordo alle GMP ICH-GCP -Principi 2.12 I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti e conservati nel rispetto delle GMP applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto prescritto dal protocollo approvato. EU Annex 13 certificazione del rilascio del lotto (batch release) da parte della QP. certificazione da parte dello sponsor della coerenza della informazioni contenute nella domanda di cui all’art.9 del D.Lvo 211 con i dettagli considerati dalla QP nel rilascio del lotto D.Lvo 211/03 Informazioni relative al prodotto (IB,domanda per iniziare la sperimentazione, dossier dell’IMP), art. 6 e 9 Produzione e confezionamento, art. 13, 14 e 15, Decreto 21 Dic 2007 Farmaci sperimentali IMP e PeIMP, farmaci non sperimentali ReTNIMP –Dossier (All.1 par. 4.1.6 e 4.1.7)

Produzione L’applicazione delle GMP alla produzione degli IMP da garanzie che: I risultati degli studi clinici non siano influenzati da qualità, sicurezza od efficacia derivante da una prassi produttiva inadeguata Ci sia “consistenza” tra lotti diversi dello stesso IMP usati in uno o più studi clinici e che i cambiamenti effettuati durante lo sviluppo del prodotto (metodi produttivi, specifiche, metodi analitici) siano adeguatamente documentati e giustificati I soggetti degli studi non siano a rischio

Good Manufacturing Practice - GMP - Principi di base Procedure ed istruzioni operative per assicurare la qualità dei prodotti durante le fasi di produzione, controllo e stoccaggio fino alla distribuzione Le GMP sono state sviluppate per garantire che i pazienti ricevano farmaci prodotti e controllati in accordo a standard qualitativi per evitare che i pazienti corrano rischi per la loro salute . Per garantire la qualità e la sicurezza dei farmaci le GMP devono essere applicate durante tutto il ciclo di vita del farmaco: produzione, confezionamento, analisi, distribuzione e conservazione. L’applicazione delle GMP da garanzie che: i prodotti siano fabbricati e controllati in modo consistente e riproducibile nel tempo diminuiscano i rischi che non possono essere valutati in fase analitica Cross-contamination Mix-ups Errori di Etichettatura Particolarmente valide per gli IMP

Fattori critici GMP per gli IMP La produzione di IMP presenta maggiori complessità rispetto alla produzione del farmaco del commercio mancanza di schemi produttivi e di controllo standardizzati varietà dei disegni degli studi clinici necessità della randomizzazione e della cecità incompleta conoscenza della tossicità dell’IMP mancanza di processi produttivi completamente validati problemi aggiuntivi di confezionamento (pacchi terapia con prodotti e dosaggi diversi in una sola confezione; prodotti in cieco che sono “simili” con etichette identiche) Rischi aggiuntivi per cross-contamination e mixup Necessità di personale ben addestrato e stretta collaborazione fra i reparti produttivi e quelli della Ricerca clinica (GCP & GMP)

ANNEX 13 – Manufacture of IMP - contenuto Quality Management (quality system; QA/QC) Personnel (QP; training) Premises & equipment (suitable, qualified, cleaning, minimize contamination; validation for critical processes, es . Sterilization ) Documentation (PSF; manufacturing: specifications and batch order & record; packaging instructions: labeling) Production (blinding, randomization) Quality Control (according to PSF methods and IMPD indications supplied in the CTA) Releases of batches (QP should certify each batch- assessment based on: batch records/ quality control testing/stability reports/ storage conditions/manufacturer authorizations) Shipping (sponsor’s instructions, detailed inventory) Complaints (Manufacturer/QPs/sponsor evaluation of impact on the clinical trial and subjects’ safety) Recall & returns (sponsor procedures, detailed inventory for return drugs) Destruction (Sponsor is responsible for unused and/or returned IMP)

Annex 13 - PRODUCT SPECIFICATION FILE -art. 9 Specifiche e metodi analitici per principi attivi e prodotto finito, e per materiali di confezionamento Metodi di produzione e di controllo Etichetta approvata Protocolli di studi clinici Accordi tecnici con i terzisti Dati di stabilità Condizioni di stoccaggio e di spedizione Il PSF deve essere continuamente aggiornato in funzione dello stadio di sviluppo del IMP, assicurando la tracciabilità delle versioni precedenti. Rappresenta la base per la valutazione qualitativa che deve compiere la QP per certificare i lotti prodotti

Produzione: randomizzazione e studi in cieco e doppio cieco Lo sponsor deve avere procedure (SOP) per effettuare e mantenere nel tempo: Randomizzazione generazione dei codici/buste di randomizzazione; sicurezza e distribuzione a terze parti dei codici e invio ai centri delle buste/codici di randomizzazione; registrazione delle attività di codifica/apertura. Operazioni di cecità garantire la tracciabilità dei lotti usati prima delle operazioni di cecità garantire il mantenimento della cecità apertura dei codici in caso di emergenza e definizione delle responsabilità, per risalire al lotto di prodotto usato senza invalidare l’intero studio clinico.

Annex 13 – Produzione Art. 23-33 Confezionamento ed etichettatura Packaging – complesso nel doppio cieco Procedure essenziali per prevenire errori di etichettatura (label reconciliation, line clearance, in process control checks, training al personale). Il confezionamento deve garantire che l’ IMP resti in buone condizioni ed intatto durante le operazioni di trasporto e stoccaggio. Labelling – art. 26-30 Tutte le informazioni da A a K devono comparire in etichetta (slide successiva) A) L’indirizzo ed il n° di tel possono non esserci quando al soggetto viene data una card o un documento con gli stessi dettagli Alcuni paesi necessitano altre informazioni in etichetta: In Germania: nome della CRO; In Germania e Romania: n° EudraCT; Altri: specifico nome della persona di riferimento (sponsor/CRO). Il Monitor deve verificare le richieste specifiche dei paesi in cui si impiega l’IMP.

Labelling art. 26-30 Name, address and phone N°of sponsor, CRO, or Investigator (the main contact for information on the product in an emergency) Pharmaceutical dosage form, route of administration, quantity of dosage units and for open trials, name/identifier and strength/potency The Batch and/or code number to identify the contents A Trial reference code, allowing identification of trial site, Investigator and sponsor if not given anywhere The Trial subject identification number/treatment number and where relevant the visit number The name of the Investigator (if not included in A or D) Direction for use (make reference to a leaflet to be given to subject or administrator) For clinical trial use only The storage conditions Period of use (use-by date, expiry date in months/year format and in a manner that avoids ambiguity) Keep out of children (except when the IMP should be used in an hospital)

Annex 13 – Ri-etichettatura , art. 33 Se necessario modificare la “use-by date”, una etichetta aggiuntiva può essere posta sul prodotto Quest’ultima deve riportare la nuova “use-by date” e ripetere il numero di lotto. Può essere sovrapposta all’etichetta precedente ma non deve coprire il numero di lotto. L’operazione deve essere eseguita presso un sito produttivo autorizzato. Tuttavia, se giustificato, può essere eseguita presso il centro sotto la diretta responsabilità del farmacista del centro. In assenza del farmacista, può essere eseguita dal Monitor se addestrato. L’operazione deve essere eseguita: In accordo alle GMP Secondo specifiche istruzioni L’operazione deve essere registrata ed il documento datato e firmato dall’esecutore e da un supervisore. L’operazione di ri-etichettatura deve essere documentata anche nel TMF dello studio e nel batch record di produzione del lotto.

Conservazione Condizioni di stoccaggio e di trasporto: devono garantire le idonee condizioni di temperatura previste e descritte nel PSF magazzini di deposito (conservazione del prodotto per la distribuzione; farmaci resi o scaduti : aree dedicate e controllata) Presso lo sponsor/terzisti Se terzisti: contratti sponsor/magazzini esterni Conservazione dei controcampioni GCP – 14.5.b /Annex 13 Lo sponsor deve conservare una quantità del prodotto utilizzato nella sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del prodotto, qualora necessario, e conservare documentazione delle analisi e delle caratteristiche del lotto del campione. Draft Annex 13 (Aprile 2008) distingue fra Reference e Retention Samples Reference sample: a sample of a batch of starting material, packaging material, product contained in its primary packaging or finished product which is stored for the purpose of being analysed should the need arise. Retention sample: a sample of a packaged unit from a batch of finished product for each packaging run/trial period. It is stored for identification purposes. Dir 2003/94 art.11.4 Bulk/ confezionamento “chiave”: per 2 anni dopo completamento o interruzione della sperimentazione Documentazione di produzione: per almeno 5 anni dopo completamento o interruzione della sperimentazione

Gestione del farmaco ai centri Spedizione ai centri Ricevimento e conservazione ai centri Assegnazione del trattamento/somministrazione /contabilità/ apertura del cieco Restituzione & distruzione Richiami & reclami Lo sponsor deve avere SOP per ognuna delle attività e deve garantire che i centri abbiano a disposizione le procedure necessarie per le attività che devono compiere (stoccaggio, somministrazione, contabilità, etc.) – Rif. GCP 5.13 Procedure e modulistica stabilite prima dell’inizio dello studio

Spedizione ai centri La Fornitura è eseguita in accordo a procedure dello Sponsor Deve essere disponibile una lista completa dei farmaci da inviare (quantitativi/lotti/recapiti centri) presso lo Sponsor (produttore/importatore) e/o il magazzino. L’invio ai centri può essere effettuato solo dopo l’avvenuta certificazione di rilascio da parte della QP e dell’ottenimento delle necessarie autorizzazioni per iniziare la sperimentazione I centri devono avere a disposizione i codici di randomizzazione all’arrivo dell’IMP L’invio deve essere documentato e la documentazione mantenuta nel TMF. E’ importante e che il trasporto avvenga in modo sicuro con un corriere autorizzato

Ricevimento e conservazione ai centri Documento datato e firmato dal farmacista/ sperimentatore che attesti il ricevimento dell’IMP, che deve tornare allo sponsor per la tracciabilità generale (copia anche al farmacista/file dello studio). Conservazione Verificare al Centro, prima dell’arrivo dell’IMP, se esistono le condizioni previste Collocazione e monitoraggio della Temperatura Documento datato e firmato dei controlli effettuati da archiviare al centro e nel file dello studio clinico Calibrazione/idoneità strumenti di misura (sonde/termometri nei frigoriferi) Movimentazione del farmaco Documentazione relativa agli spostamenti dell’IMP all’interno della struttura sanitaria Dalla farmacia alla sede di utilizzo (data e firma per i quantitativi di IMP trasferiti)

Assegnazione del trattamento/somministrazione / contabilità, apertura del cieco Responsabilità dello Sperimentatore Assegnazione del trattamento Modalità, responsabile, compliance con la lista di randomizzazione (anche tramite procedure telematiche di IVRS) Somministrazione Coerenza tra i source documents e le CRF Moduli di contabilità (riconciliazione per batch, per paziente) - dose - data e ora - condizioni di somministrazione Compliance Definizione, modalità di calcolo Apertura del cieco Documentazione relativa ai motivi di apertura del cieco, come è stato eseguito e da chi

_______________________________ DRUG ACCOUNTABILITY Protocol Number: Study Drug) Subject No. | _ || Subject Initials | | Investigator _______________________________ returned Visit No. Date *No of dispensed Lot. No. used unused Site Signature or Initials Dati aggiuntivi: Ora/tempi di somministrazione Dose/Volume somministrato N° di fiale Codice unico Firme Centro (+ colonne): per somministrazione e restituzione IMP (data) Nome/ N° del centro Data dispensazione N° di lotto / N° di trattamento Quantità + “Documenti originali”: cartella clinica *

Contabilità al Centro Responsabilità di Sperimentatore & Monitor I moduli di contabilità devono essere completati dallo Sperimentatore e/o dal suo Study Staff Le eventuali discrepanze (osservate dal monitor) devono essere valutate e commentate dallo Sperimentatore e/o dal suo Study Staff e firmate/ datate La riconciliazione finale è un documento riassuntivo e congiunto (monitor e Investigator/pharmacist) Archiviazione: Drug Dispensing Form (DDF) in originale nello study site file; la copia nello Sponsor file

Contabilità al Centro Shelf – life: controllo date di scadenza Responsabiltà del Monitor Shelf – life: controllo date di scadenza Verifica della temperatura: controllo dei logs Moduli di invio “Shipping record” nel file dello studio Ogni invio deve avere la corrispondente ricevuta datata e firmata Moduli per documentare la somministrazione Verifica della compilazione dei moduli da parte del centro I moduli devono essere completati PRIMA della distruzione dell’ eventuale IMP non usato Verifica del mantenimento della cecità, se prevista Nel caso di violazione della cecità, registrazione del motivo (chi, come, perchè) Report di Monitoraggio: deve registrare le deviazioni significative

Richiami / Reclami Reclami Richiami dal mercato SOP dello sponsor/produttore In caso di reclami derivanti dalla qualità del prodotto, devono essere coinvolti il produttore/importatore, lo sponsor (se diverso), la QP ed il responsabile dello studio clinico, per valutare il possibile impatto sullo studio e sulla safety dei soggetti. Richiami dal mercato SOP sul richiamo dei lotti dell’IMP e del farmaco di confronto per una rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza Sono responsabili lo sponsor e il produttore/importatore (il monitor ed il farmacista devono esserne informati) Monitor e Sperimentatore devono conoscere le procedure in merito Lo sponsor deve garantire che il fornitore del farmaco di confronto gli comunichi l’eventuale richiamo di un prodotto fornito SOP per gestire l’imminenza della scadenza del farmaco

Restituzione SOP sulla restituzione dell’IMP inutilizzato/parzialmente usato (o solo confezioni vuote) dai centri Deve essere presente una registrazione completa di quanto viene restituito dal centro allo sponsor Il farmaco al rientro in magazzino deve essere identificato e mantenuto in un’area dedicata Trasferimento IMP da un centro ad un altro Il trasferimento da un centro sperimentale ad un altro normalmente non è permesso, in quanto da un punto di vista GMP non è possibile garantire la qualità del farmaco in modo totale . Se è il caso, lo sponsor deve dotarsi di SOP che descrivano le modalità seguite per garantire la qualità del prodotto (documentazione sulle condizioni di conservazione presso il centro, rientro dell’IMP presso il produttore, ri-analisi del lotto, ri-etichettatura, ri- certificazione da parte della QP e nuovo invio) L’intera procedura deve essere registrata In ogni caso: un farmaco già dispensato ad un paziente non può più essere ri-utilizzato per un altro soggetto.

Distruzione del farmaco ICH GCP 5.14.4 : Lo sponsor deve avere una procedura per la distruzione dell’IMP, che deve essere documentata. Il farmaco non utilizzato o restituito dal soggetto può essere distrutto: Presso il centro sperimentale Presso la sede delle sponsor Presso un terzista In ogni caso deve essere disponibile un documento di conferma di invio alla distruzione / avvenuta distruzione con la data e lista di quanto distrutto che deve essere archiviato nel TMF ( e se eliminato al centro anche nell’ISF) Sono necessarie SOP sulla distruzione (contabilità, riconciliazione, autorizzazione) e Contratti con terzisti.

Distruzione del farmaco Annex 13 Lo Sponsor è responsabile della distruzione dell’IMP inutilizzato o restituito. E’ necessaria l’autorizzazione dello sponsor per la distruzione. Prima della distruzione è necessaria una contabilità dettagliata di : Quantitativi di IMP spediti/usati/non usati/ritornati per ogni centro, già verificata dal Monitor La distruzione può avvenire solo dopo che le eventuali discrepanze nella contabilità siano state chiarite e risolte. Il certificato di distruzione deve riportare i numeri di lotto e/o i codici paziente e la quantità distrutta.

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie Conservazione Temperatura richiesta non mantenuta Assenza di termometro o altro sistema Imprecisione nella definizione di chi è il responsabile della conservazione (farmacista o sperimentatore?) Moduli di registrazione della Temperatura imprecisi Nessuna condizione di sicurezza per prevenire un accesso non autorizzato all’IMP Assenza di un’area dedicata per lo stoccaggio dell’IMP e rischio di frammischiamento con altri farmaci Condizioni di conservazione non appropriate e IMP comunque somministrato al soggetto

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie Etichettatura Non in accordo all’ANNEX 13 Esempio di etichetta non descritto in protocollo Etichetta campione non presente nell’ISF Parti non compilate dello sperimentatore Confezionamento per studi in doppio cieco Confezioni che non garantiscono la cecità Codici per l’apertura del cieco in emergenza non forniti prima dell’inizio dello studio (compromissione della safety in caso di emergenza) (diritti di accesso all’eventuale IVRS non testati per apertura in emergenza) Data di scadenza Discrepanze fra etichetta/ certificato di analisi/ documenti di invio Ri-etichettatura non documentata

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie Moduli di contabilità non completi, errati, non datati né firmati, non corrispondenti alle CRF Somministrazioni ai pazienti Mancanza di istruzione al paziente sull’uso dell’IMP (o uso diverso da quello previsto dal protocollo) Consegna confezioni diverse da quelle previste Consegna di un farmaco diverso invece che l’IMP Incorretto dosaggio dell’IMP e insorgenza di SUSAR Compliance Calcolo errato

Rilievi da parte delle Autorità Regolatorie Invio dell’IMP da parte dello sponsor Documenti di invio non completi, non datati/firmati, quantitativi non corrispondenti a quanto effettivamente presente Trasferimento dell’IMP al centro (farmacia- sperimentatore) Documento non disponibile, impreciso, non datato/firmato Moduli di restituzione allo sponsor dell’IMP Non disponibili nell’ISF Procedura di distruzione Non definita presso il centro sperimentale

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