Le Glicogenosi Il glicogeno è il polisaccaride di riserva delle cellule animali (fegato e muscolo!) Polisaccaridi di riserva molto diffusi nel mondo animale/vegetale: mantengono bassa osmolarità nel citosol Amiloso Polimero lineare di glucoso  (1  4) Amilopectina Polimero ramificato di glucoso  (1  4) e  (1  6) Cellulosa  (1  4) Glicogeno Polimero ramificato di glucoso: + ramif. dell’amilopectina (1 ramif. ogni 8-12 residui)

Fegato: glicogeno tot. ~600 kcal Densità > muscolo Glicogeno molto idratato: 1g lega 2 g d’acqua! Trigliceridi tot. ~125.000 kcal (anidri!) Gli enzimi che sintetizzano e demoliscono il glicogeno sono associati ai granuli Muscolo: glicogeno tot. ~1200 kcal

Avviene a partire dalle estremità non riducenti. Glicogeno-lisi Avviene a partire dalle estremità non riducenti. Glicogenon + Pi  Glicogenon-1 + glucoso 1-P glicogeno fosforilasi (fosforil-transferasi) tanto! poco! Pi/G1P  100 G1P  G6P fosfoglucomutasi G6P entra nel reticolo endoplasmatico (traslocasi) e viene defosforilato (solo nel fegato!) G6P + H2O  glucoso + Pi glucoso 6-fosfato fosfatasi (inducibile) Glucoso rientra nel citosol attraverso trasportatore ad alta capacità ed esce nel sangue. La glicogeno fosforilasi agisce fino a 4 residui da una ramificazione. Poi interviene enzima de-ramificante: bifunzionale transferasi (su ultimi 3 residui) idrolasi su legame  (1  6)

Glicogeno-sintesi Glicogenon + UDP-glucoso  Glicogenon+1 + UDP glicogeno sintasi (glucosil transferasi) Glucosio-1-P + UTP  UDP-glucoso + PPi UDP-glucoso pirofosforilasi reazione resa irreversibile dall’idrolisi del PPi a 2Pi Enzima ramificante Trasferisce ultimi 7 residui da una catena su un’altra catena, in posizione  (1  6), a distanza di almeno 4 residui da un’altra ramificazione È una transferasi Aumenta i punti di attacco sulla molecola del glicogeno per enzimi che lo sintetizzano e demoliscono   velocità turnover glicogeno Glicogenina Proteina di 37 kDa, funziona da primer x la sintesi del glicogeno (-OH di Tyr) Catalizza autoglicosilazione di 8 residui (da UDP-G), poi subentra la glicogeno sintasi

Regolazione del “ciclo del glicogeno” (sintesi-demolizione) Glicogeno fosforilasi Glicogeno sintasi Allosterica Covalente Muscolo AMP ADRENALINA G6P Fegato GLUCOSO GLUCAGONE INSULINA Solo nel fegato la [glucoso] intracellulare rispecchia la [glucoso] sangue perché il fegato ha un trasportatore del glucoso ad alta capacità e insulino-indipendente (Glut-2)

Le glicogenosi malattie congenite causate da difetti del metabolismo del glicogeno 8 forme (epatiche e muscolari) carattere autosomico recessivo incidenza complessiva 1:20-25.000 nati vivi tipi I-II-III-IX + frequenti

 1-4 glucosidasi lisosomiale muscolo (cuore) Glicogenosi Deficit Organi colpiti Sintomi I Von Gierke Glucosio 6-fosfato fosfatasi (Ia) Trasportatore del G6P (Ib) 1:100.000 nati fegato Esordio clinico 3-4 mesi. Epatomegalia Accrescimento Ipoglicemia (convulsioni, coma) chetosi a digiuno Iperuricemia, iperlipidemia. Adenomi epatici 2a-3a decade II Pompe  1-4 glucosidasi lisosomiale muscolo (cuore) Esordio nel lattante. Cardiomegalia, ipotonia muscol. Morte prima dei 2 anni x insuff. cardiorespiratoria Anche forme lievi con debolezza muscol. nell’adulto III Cori Enzima de- ramificante (amilo 1-6 glucosidasi) Simile al tipo I, meno grave, con miopatia. Ipoglicemia a digiuno. Iperglicemia dopo pasto, risposta al glucagone IV Andersen Enzima ramificante Molto rara Esordio 1-2 mesi. Epatomegalia, Accrescimento Morte prima dei 2 anni per insufficienza epatica da cirrosi.

Glicogenosi Deficit Organi colpiti Sintomi V McArdle Fosforilasi muscolo Diagnosi su giovani adulti (20-30 aa.). Intolleranza muscolare allo sforzo: crampi e mioglobinuria (da rabdomiolisi) VI Hers Fosforilasi cinasi (VI A) 80% Fosforilasi (VI B)20% fegato Evoluzione clinica molto sfumata (simile tipo I) VII Tarui Fosfofruttocinasi Molto rara Simile al tipo IV IX Epatomegalia e ritardo della crescita. Decorso benigno. Glicogeno sintasi Ipoglicemia, chetonemia convulsioni. No epatomegalia no iperlipidemia Iper-glicemia e –lattacidemia dopo i pasti

Glicogenosi Diagnosi Terapia Tipo 0 Tipo I Tipo II Tipo III dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica; difetto genetico su cr. 12 trattamento dietetico (pasti frequenti; integrazione orale di amido crudo) Tipo I anche prenatale; analisi della mutazione genica su biopsia epatica (G6P fosfatasi, cr. 17; trasportatore, cr. 11) trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino naso-gastrico, integrazione orale di amido crudo); trapianto di fegato; allopurinolo per ridurre iperuricemia Tipo II anche prenatale; diverse mutazioni (cr. 17) responsabili dell’eterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su fibroblasti o biopsie muscolari trattamento sintomatico; tentativi di terapia sostitutiva mediante enzima ricombinante Tipo III anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia epatica o su fibroblasti (cr. 1) trattamento dietetico (pasti frequenti, nutrizione entrale notturna con sondino nasogastrico, integrazione orale di amido crudo serale)

Tipo IV Tipo V Tipo VI Tipo VII anche prenatale; dimostrazione deficit enzimatico e glicogeno anormale su biopsia epatica Mantenimento normo-glicemia; trapianto di fegato Tipo V diverse mutazioni (cr. 11), responsabili dell’eterogeneità clinica; dimostrazione deficit enzimatico su biopsia muscolare allenamento fisico controllato (x potenziare capacità ossidativa mitocondriale muscolare), dieta iperglucidica programmata in base all’esercizio fisico Tipo VI deficit enzimatico su biopsia epatica (mutazione subunità regolatoria enzima) Tipo VII deficit enzimatico su biopsia muscolare (diverse mutazioni, cr.1)

La famiglia dei trasportatori del glucoso 5 tipi: GLUT 1  5 Differiscono x Km e distribuzione tessutale Trasporto PASSIVO per modifica conformazionale 12 eliche transmembrana 50 kDa GLUT 1 e 3 presenti in tutti i tipi cell Km 1 mM ([glucoso] nel sangue 4-8 mM) trasportano continuamente glucoso GLUT 2 solo fegato e pancreas endocrino Km 15-20 mM trasporto proporzionale a [glucoso] ematico GLUT 4 muscolo e tessuto adiposo insulina  n° trasportatori Km 5 mM

GLUT 5 epitelio intestinale (polo vascolare)

CFTR = Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator