Le polmoniti difficili Congresso Nazionale CIPe 5° Cagliari 4-5 Ottobre 2008 Le polmoniti difficili Umberto Pelosi U.O.C. di Pediatria “S. Barbara” Iglesias

CAP:Incidenza Finlandia 1993 < 5 aa 36/1000 per anno Il 42% dei casi necessita del ricovero Australia 2003 < 5 aa 21/1000 per anno Il 41% dei casi necessita del ricovero Arkinson M. et al. Expert Opin Pharmacother 2007

Pneumonia: the leading killer of children 37 35 30 25 20 15 10 5 19 17 % 10 8 4 3 Neonatali Diarrea Polmoniti Malaria Altre AIDS Morbillo Incidenti Wardlaw T et al. Lancet 2006

Radiographic, clinical, and prognostic features of complicated and uncomplicated community-acquired lobar pneumonia in children 30 – 25 – 20 – 15 – 10 – 5 – 0 - Uncomplicated Complicated No of cases 2002 2003 2004 2005 (season1) Chao-Jen L et al. J Microbiol Immunol Infect 2006

Complicanze Effusioni persistenti ed empiemi Ascessi Polmonite necrotizzante Insufficienza respiratoria

Segni di polmonite complicata Fallimento della terapia antibiotica dopo 48 ore di trattamento febbre persisistente distress respiratorio persistente o progressivo modificazione dell’esame clinico Ripetere Rx torace Considerare ecografia Considerare TAC Sospetto effusione pleurica Immagini non ben definite

Clinical characteristic of children with complicated pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae 133 bambini con polmonite complicata su un totale di 368 (36.1%),dal 1993 al 2000 Tan TQ. Pediatrics 2002 Caratteristiche Non Complicate p Valore Complicate (n=235) (n=133) Età (mesi) 27 45 .0080 Dolore toracico 18 39 <.0001 Febbre prima della 70 82 <.0001 diagnosi > 3 gg Terapia antibiotica 30 25 .12 prima della diagnosi Defervescenza >2 gg 53 111 <.0001 Necessità di O2 46 100 <.0001

Clinical characteristics and outcome of complicated pneumococcal pneumonia in a pediatric population. Factors that were significantly associated with complicated pneumonia included weight <  10% for age, respiratory distress (e.g., tachypnea, dyspnea), anemia, and a white blood cell count (WBC) <15,000/mm3 at time of admission. Complicated pneumonia and a WBC <15,000/mm3 on admission increased the risk for prolonged fever and an extended length of hospitalization. Based on these results, it is concluded that host factors such as anemia, low weight, and a low WBC are associated with complicated pneumonia. Both the presence of pulmonary complications and a relatively low WBC in children hospitalized for pneumococcal pneumonia are independent risk factors for protracted fever and extended hospitalization. Wexler ID et al. Pediatr Pulmonol. 2006

Clinical characteristic of children with complicated pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae Caratteristiche Non Complicate p Valore Complicate (n= 235) (n= 133) Rilievi radiologici ≥ 2 lobi 87 86 <.0001 Consolidamento 97 120 <.0001 Tan TQ. Pediatrics 2002

The Changing Face of Pleural Empyemas in Children: The Changing Face of Pleural Empyemas in Children: Epidemiology and Management 10 – 9 – 8 – 7 – 6 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 – 0 - No of cases 93-94 95-96 97-98 99-00 01-02 Number of cases of empyema caused by S aureus Schultz DK et al. Pediatrics 2004

Cavitatory lung disease complicating empyema in children 16 - 14 12 10 8 6 4 2 n° cases of empyema 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Ramphul N et al. Pediattric Pulmonol 2006

Quale è l’indagine migliore? Rx standard e laterale Utile in fase iniziale per confermare il versamento e per escludere tumori o ascessi non deve essere eseguita per la valutazione dell’evoluzione e per il follow-up Ecografia Utile per differenziare formazioni solide da quelle fluide in caso di competa opacizzazione Per individuare loculazioni e cordoni fibrosi Per identificare lo stadio della malattia Jaffè A. Pediatr Pulmonol 2005

Quale è l’indagine migliore? TAC Controversa l’esecuzione di routine Poco utile per differenziare le semplici effusioni parapneumoniche dall’empiema Utile nella valutazione dell’empiema in fase preoperatoria BTS guidelinea (2002) raccomandano di non utlizzare routinariamente la TAC, fatta eccezione di una presentazione atipica dell’empiema e quando si sospetti un tumore o un ascesso Jaffè A. Pediatr Pulmonol 2005

Complicanze Effusioni persistenti ed empiemi Ascessi Polmonite necrotizzante Insufficienza respiratoria

Necrosi cavitaria polmonare o polmonite necrotizzante Liquefazione del parenchima Distruzione del parenchima Formazione di cavità Rischio che la necrosi possa interessare la pleura con formazione di una fistola broncopleurica Kosucu P et al. Australasian Radiology 2004

Polmonite necrotizzante o necrosi cavitaria Definizione Associazione di: Riduzione dell’architettura del normale parenchima polmonare Formazione di multiple cavità saccate con presenza di liquido aria ed assenza di bordi ispessiti Patogenesi Occlusione trombotica dei capillari alveolari secondaria all’infiammazione Ischemia ed eventualmente necrosi del parenchima polmonare Kosucu P et al. Australasian Radiology 2004

Pneumococcal Necrotizing Pneumonia in Utah: Does Serotype Matter? Pneumococcal pneumonia 124 Necrotizing pneumonia 120- 100- 80- 60- 40- 20- 10- 0- 85 79% of cases Serotype 3 associated N° of cases 39 33 5 28 27% 13% 33% 97-06 97-2000 01-06 Number of cases of necrotizing pneumonia caused by S Pneumoniae Bender MJ et al. CID 2008

Terapia Patogeni Ospite

79% Epidemiology and clinical characteristics of Community-Acquired Pneumonia in hospedalized children 154 bambini di età 2 mesi-17 anni con LRI 35 30 25 20 15 10 5 Patogeno identificato 79% Batteri Batteri No Virus Virus Batteri (singolo) e virali (singolo) (multilpi) (multipli) Michelow IC S et al. Pedoatrics 2004

Aggressività dei germi Complicanze

Germi BUONI CATTIVI ? ? E’ DIFFICILE CLASSIFICARE I GERMI IN 2 CATEGORIE BEN DISTINTE , TALVOLTA I BUONI SI COMPORTANO DA CATTIVI E VICEVERSA.

Mycoplasma pneumoniae infection complicated by necrotizing pneumonitis with massive pleural effusion Bambino di 10 anni viene ricoverato poiché da 10 giorni presenta febbre e tosse secca. Questi sintomi si accentuano nei giorni dopo il ricovero. Gli esami sierologici praticati mostrano un aumento del titolo anticorpale vs M pneumoniae (IgG 1:160 U/ml, ELISA), che ripetuto dopo 7 giorni mostra un netto incremento del titolo (1:2.560) indicativ per una infezione da Mycoplasma. Chiu CY et al. Eur J Pediatr 2006

Mycoplasma pneumoniae infection complicated by necrotizing pneumonitis with massive pleural effusion L’esame clinico evidenzia tachipnea, dispnea con riduzione della saturazione di O2 < 90%, T° 39.5, FC 163/m’, FR 50/m’, presenza di una netta riduzione del MV in sede medio-basale sn polmonare alla auscultazione. Chiu CY et al. Eur J Pediatr 2006

L’Rx torace e la TAC-HR mettono in evidenza: Mycoplasma pneumoniae infection complicated by necrotizing pneumonitis with massive pleural effusion L’Rx torace e la TAC-HR mettono in evidenza: Consolidamento del lobo inferiore sn con presenza di pneumatoceli Necrosi severa del parenchima Chiu CY et al. Eur J Pediatr 2006

Patogeni emergenti Vietnam: 10 Dead In Human Cases Of Bird Flu By LAWRENCE K. ALTMAN (NYT) Published: January 13, 2004, Tuesday Nine children and an adult have died in Hanoi since October from a rare strain of avian influenza that usually spreads from birds to people, the World Health Organization said. Patogeni emergenti Nuovi virus Varianti e mutazioni di vecchi virus

Nuovi virus respiratori Human metapneumovirus Human coronavirus Human bocavirus

Manifestazioni cliniche Periodo dello studio 1976-2001 49 bambini età media 11.6 mesi (20%) di 248 bambini non identificati eziologicamente, sono risultati positivi per hMPV (20%) Manifestazioni cliniche Bronchiolite 59% Croup 18% Polmonite 8% Esacerbazione asma 14%

Human Bocavirus: A Novel Parvovirus Epidemiologically Associated with Pneumonia Requiring Hospitalization in Thailand Results. HBoV infection was detected in 20 (3.9%) of 512 outpatients and 3 (1%) of 280 control patients. Coinfection with other viruses was detected in 83% of patients with pneumonia and in 90% of outpatients. Compared with control patients, HBoV infection was significantly associated with pneumonia requiring hospitalization (adjusted odds ratio, 3.56 [95% confidence interval, 1.06  11.91]; P=.04). Eighty-three percent of HBoV infections were detected in patients with pneumonia who were <5 years old. More patients with pneumonia associated with HBoV  respiratory syncytial virus (RSV) or human parainfluenza virus (HPIV) coinfections had wheezing than patients with RSV and HPIV infections alone (9 [53%] of 17 vs. 32 [23%] of 138]; P=.01). Conclusions. HBoV infection was epidemiologically associated with pneumonia among young children in rural Thailand, but infection and illness may be dependent on coinfection with other viruses. Fry AM. J Infect Dis. 2007

Terapia Patogeni Ospite

Fallimento terapeutico Elementi di sospetto Persistenza della febbre Dolore toracico Tachipnea Compromissione delle condizioni generali

Perché può fallire la terapia antibiotica? Resistenza dei germi Insufficiente penetrazione del farmaco nella sede dell’infezione Difetti nelle difese mucosali Produzione di “biofilms” che interferiscono con l’attività fagocitica

Perché può fallire la terapia antibiotica? Fattori di rischio Età (<24 mesi) Uso recente di antibiotici

Penicillin Resistance in S. pneumoniae Penicillin-intermediate (MIC 0.12–1 µg/ml) Penicillin-resistant (MIC  2 µg/ml) Europe Asia 13.0% 11.1% 16.2% 44.1% North America (USA) 15.3% 20.2% Middle East (Saudi Arabia) South America (Brazil) 35.7% 19.7% 22.2% 7.9% Africa (South Africa) Fouda SI et al. J Chemother 2004 Jenkins SG et al. J Infect 2005 27.4% 7.9%

Nuovi antibiotici: possibile soluzione nelle resistenze allo S Nuovi antibiotici: possibile soluzione nelle resistenze allo S. Pneumoniae ? Amoxicillina- ac clavulanico Nuovo rapporto (14:1) Ketolidi Telithromycina Oxazilodonici Linezolide Fluoroquinolonici Levofloxacin Moxifloxacin Gatifloxacin Gemifloxacin

Amoxicillina-ac. clavulanico Dose efficace vs Pneumococco penicillino-resistente: 80-90 mg/Kg/die (non in tutti i casi) Amoxicillina-ac. Clavulanico è efficace nei casi di resistenza nella proporzione 7:1 e 14:1

Attività antibiotica vs S. Pneumoniae PROTEKT STUDY % sensibile Penicillina 57% Amox. clavul. 93% Cefaclor 56% Cefuroxime 57% Macrolidi 63% Telithromycina 100% Levofloxacin 100% Moxiflixacin 100% Linezolid 100% Felmingham D et al. J Infect 2007 Farrel DJ et al. J Clin Microbiol 2007

• Citotossina necrotizzante • Associata con ascessi e polmonite grave Community-associated Methicillin Resistant Staphilococcus Aureus (MRSA) Panton-Valentine Leukocidin (PVL) Toxin • Citotossina necrotizzante • Associata con ascessi e polmonite grave

Macrolide Resistance in S. pneumoniae Azithromycin-resistant (MIC > 1 µg/ml) Erythromycin-resistant (MIC > 0.5 µg/ml) Europe Asia 29.4% 74.7% North America (USA) 29.2% Middle East (Saudi Arabia) South America (Brazil) 22.6% 9.5% Africa (South Africa) Fouda SI et al. J Chemother 2004 Jenkins SG et al. J Infect 2005 13.6%

Resistenza ai Macrolidi in S. pneumoniae Meccanismi : Macrolide efflux (mefA) gene resistanza moderata Erythromycin ribosomal methylation (ermA, ermB, ermC) gene resistanza elevata

Terapia Patogeni Ospite

Complicanze Polmoniti ricorrenti o croniche Anomalie o difetti strutturali Agressività dei germi Ostruzione o compressione intra ed extra luminale Difese polmonari Altre cause o condizioni Complicanze Polmoniti ricorrenti o croniche

Polmonite persistente Polmonite ricorrente Presenza di 2 episodi in un anno o di 3 o più episodi nell’arco della vita con remissione completa clinica e radiologica durante gli episodi Polmonite persistente Assenza di una completa risoluzione clinica o radiologica del processo iniziale

Ma….. quando si normalizza il quadro radiologico? Infiltrati polmonari da Streptococcus Pneumoniae si risolvono in 6-8 settimane Infezioni polmonari da Adenovirus in più di 12 mesi Spesso è difficile distinguere una polmonite ricorrente da una persistente

Polmoniti ricorrenti-persistenti valutazione clinica-anamnesi Episodi successivi Intervallo libero tra gli episodi ? Tosse rauca trachea abbaiante laringea parossistica corpo estraneo con i pasti aspirazione con lo sforzo BHR Associati a wheezing?

Polmoniti ricorrenti-persistenti valutazione clinica-anamnesi Definire se: Localizzata/ Diffusa monolobare

Diagnosi differenziale di polmonite localizzata Ostruzione intraluminale Ostruzione extraluminale Anomalie strutturali

Intraluminale Extraluminale Anomalie strutturali Corpo estraneo Bronchiectasie Tappo di muco Stenosi bronchiale Emangioma Neoplasia Cardiomegalia Infezioni (TBC, istioplasmosi) Linfonodi Sarcoidosi Neoplasia (compressione) Anelli vascolari Bronchiectasie Sindrome del lobo medio Broncomalacia Stenosi bronchiale Enfisema lobare congenito Sequestro Cisti broncogena Malformazione adenomatoide

Pneumopatie croniche o ricorrenti:iter diagnostico Anamnesi Esame obiettivo Rx torace Lesioni diffuse Lesioni focali Test sudore, FB+biopsia, Screening metabolici, Ig, Sottopopolazioni linfocitarie, Fagocitosi,chemiotassi,autoanticorpi FB, Ph-metria, scintigrafia TAC, videofluoroscopia Anomalie strutturali TBC, istioplasmosi GER Anomalie deglutizione Corpo estraneo TBC DCP, FC Malattie sistemiche Immunodeficit Malattie metaboliche

Esistono le polmoniti facili?