I DISTURBI D’ANSIA Lezione II Dr. Elvira De Leonibus Elvira.Deleonibus@uniroma1.it Corso di Psicobiologia dei disturbi Mentali Cattedra: Prof. Andrea Mele Corso di Laurea Specialistica in Neurobiologia Università degli Studi di Roma “La Sapienza”, Roma

IL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO E’ LA BASE DI PARTENZA PER LO SVILUPPO DI DISTURBI D’ANSIA

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO Quali parti del sistema uditivo sono necessarie per un condizionamento alla paura? Ovvero affinché un suono in precedenza privo di significato diventi poi un segnale di allarme?

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO I segnali acustici sono captati da recettori presenti nell’orecchio e trasmessi al cervello lungo il nervo uditivo, che termina nei nuclei del midollo allungato uditivo (nucleo cocleare). Gli assoni di queste regioni ascendono verso il collicolo inferiore del mesencefalo per poi giungere al nucleo di relè nel talamo uditivo (il corpo genicolato mediale), dal quale partono le informazioni che arrivano alla corteccia.

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO Nessun effetto La formazione di uno stimolo condizionato è dipendente da strutture sottocorticali Aboliscono il condizionamento al suono

DOVE SI INCONTRANO LO STIMOLO SENSORIALE (SC) E LO STIMOLO INCONDIZIONATO (SI)? L’amigdala è una struttura situata nella parte più ventrale del lobo temporale. Questa è una struttura che ha un ruolo centrale nelle emozioni e nella paura in particolare.

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO Input sensoriale Relativo allo SI e allo SC L’amigdala è formata da numerosi nuclei, che di recente si è visto hanno funzioni ed interconnessioni differenti. L’amigdala laterale riceve proiezioni dal talamo genicolato mediale, e se lesionata inibisce il condizionamento alla paura.

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO Dall’amigdala laterale dove vengono inviate le informazioni relative allo SI ed allo SC? Input sensoriale

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO Effetti della lesione dell’amigdala centrale e laterale sull’immobilizzazione (freezing) in risposta ad uno stimolo uditivo in precedenza appaiato con uno stimolo avversivo (leggera scossa elettrica) Amorapanth et al 2000

IL CONDIZIONAMENTO ALLA PAURA Risposte condizionabili -aumento del battito cardiaco -ridotta salivazione -cambiamenti nella respirazione -ipervigilanza -minzione e defecazione -immobilizzazione -aumento di cortisolo -attacco difensivo -fuga -sottomissione Tono = stimolo condizionato (SC) Shock = stimolo incondizionato (SI) Freezing (immobilizzazione) = Risposta incondizionata – condizionata (RI-RC)

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO CeA Nucleo pontino reticolare caudale Sostanza grigia periacqueduttale Nucleo paraventricolare dell’ipotalamo Ipotalamo laterale Immobilità Pressione sanguigna Ormoni dello stress Riflesso di trasalimento Lesioni dell’amigdala centrale bloccano l’aumento della frequenza cardiaca condizionata, l’immobilità condizionata, l’analgesia condizionata, il rilascio condizionato degli ormoni dello stress, il potenziamento dei riflessi e tutte le risposte autonome che si presentano in risposta alla paura.

GENERALIZZAZIONE E DISCRIMINAZIONE Lo stimolo usato durante il condizionamento come SC è una luce della lunghezza d’onda di 580 nm (training value). Tutti gli stimoli che hanno lunghezza d’onda intorno a quel valore possono produrre la stessa risposta

GENERALIZZAZIONE E DISCRIMINAZIONE APPRENDIMENTO DISCRIMINATIVO SHOCK SC + (TONO 1) SC – (TONO 2) NO SHOCK APPRENDIMENTO DISCRIMINATIVO LESIONI DELLA CORTECCIA UDITIVA IMPEDISCONO L’APPRENDIMENTO DELLA DISCRIMINAZIONE L’animale apprende la risposta condizionata al tono, ma non fa differenza tra i due toni Questo implica che in assenza dell’elaborazione corticale il condizionamento alla paura è un fenomeno più indiscriminato, rozzo che attribuisce la stessa pericolosità a stimoli anche abbastanza differenti.

LE DUE VIE PERCORRIBILI DALLO STIMOLO CONDIZIONATO Talamo sensoriale Amigdala Corteccia Stimoli Emotivi e sensoriali Risposte emotive 12 msec 36 msec L’esistenza di queste due vie ha vantaggi adattativi notevoli: la via talamica è molto più veloce e permette l’attivazione dei sistemi di difesa in un tempo molto più breve, allo stesso tempo la sua scarsa capacità di discriminazione produce facilmente falsi allarmi che a lungo termine potrebbero esaurire le risorse dell’organismo. La via corticale al contrario è sufficientemente lenta da non garantire un vantaggio immediato per eventi fortemente pericolosi, tuttavia il suo potere discriminativo costituisce un vantaggio a lungo termine in quanto permette una discriminazione fine di quelle che sono gli stimoli di fronte a cui attivarsi.

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO AL CONTESTO SC = CONTESTO

BASI NEURONANATOMICHE DEL CONDIZIONAMENTO AVVERSIVO AL CONTESTO % di freezing in animali lesionati nell’ippocampo (ibotenic acid) e in animali di controllo (vehicle) quando esposti ad contesto (B) o al tono (C) in precedenza appaiato con uno shock elettrico Gerlai, 1998 L’informazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi separati esse arrivano all’ippocampo che le mette in relazione tra loro.

LA MEMORIA EMOZIONALE ESPLICITA Input corticali sensoriali Corteccia paraippocampale Peririnale, paraippocampale ed entorinale Deposito di memorie remote Formazione di nuove memorie dichiarative ippocampo L’informazione sensoriale riguardante i singoli elementi (oggetti e loro posizioni) vengono elaborati a livello delle aree corticali sensoriali e quando queste informazioni relative ad ogni singolo elemento sono state integrate in modo da costituire elementi separati esse arrivano all’ippocampo che le mette in relazione tra loro.

MEMORIA EMOZIONALE: IMPLICITA ED ESPLICITA Input sensoriale amigdala Attivazione del SNA Memoria emotiva implicita Corteccia paraippocampale ippocampo Memoria esplicita dell’evento Associata emozione?

PER UNA MEMORIA EMOZIONALE COMPLETA Forte rumore amigdala Attivazione del SNA Memoria emotiva implicita Corteccia sensoriale ippocampo Memoria esplicita dell’evento Incontrarsi nel presente, ovvero nella memoria di lavoro per creare un’esperienza emotiva cosciente Corteccia prefrontale

BASI NEUROANATOMICHE DELL’EVITAMENTO CONDIZIONATO Tono A B I ratti ricevono una scossa elettrica ogni volta che si presenta un tono (condizionamento Pavloviano) nella gabbia A. Una volta che l’apprendimento è avvenuto, il suono viene presentato da solo e l’animale ha la possibilità di scappare verso la gabbia B; la fuga nella gabbia B comporta l’interruzione del suono Tono B A

BASI NEUROANATOMICHE DELL’EVITAMENTO CONDIZIONATO Quali sono gli effetti di lesioni dei diversi nuclei dell’amigdala sull’evitamento appreso? Solo le lesioni dell’amigdala basale e laterale impediscono l’instaurarsi dell’evitamento appreso

IL CONTROLLO SUL COMPORTAMENTO: EVITARE PER SOPRAVVIVERE Controllabile InControllabile

QUANDO E’ POSSIBILE EVITARE ATTIVAMENTE: LE CONSEGUENZE Giorno 2 IMPOTENZA APPRESA Gli animali che hanno ricevuto un’esperienza di shock incontrollabile, non sono in grado di apprendere ad evitare uno shock, anche quando è possibile, 24 dopo l’esperienza precedente

IL CONTROLLO SUL COMPORTAMENTO: EVITARE PER SOPRAVVIVERE Giorno 1 Controllabile InControllabile Iniezioni di muscimolo nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) non influenzano l’apprendimento di una risposta attiva di evitamento (correrre sul una ruota al fine di evitare una scossa)

BASI NEURONATOMICHE DEL CONTROLLO SULL’AMBIENTE Blu = IC Rosso = C Verde = animale naive Quadrati = salina nella mPFC Cerchi = Muscimolo nella mPFC Iniezioni di muscimolo nella corteccia mediale prefrontale prima della precedente esperienza avversica (giorno 1) non influenzano il comportamento di evitamento nel giorno 2 negli animali che hanno in precedenza ricevuto uno stress incontrollabile (IC) o nessuna esperienza (naive), ma aboliscono la capacità di apprendere ad evitare (giorno 2) degli animali che in precedenza hanno ricevuto uno stress controllabile (C) (Amat et al 2005).

BASI NEUROANATOMICHE DEL CONTROLLO SULL’AMBIENTE Espressione della proteina c-Fos nei neuroni 5-HT nel nucleo dorsale del rafe (DRN) in animali che possono evitare la scossa (barra bianca) e in animali che ricevono lo stesso numero di scosse ma non possono emettere comportamenti di evitamento (barra nera). Negli animali di controllo (Veh) si ha una maggiore attivazione del c-Fos quando lo stress è controllabile (barra bianca) piuttosto che quando non lo è (barra nera). Iniezioni di muscimolo nella corteccia prefrontale aboliscono tale differenza.

BASI NEUROANATOMICHE DEGLI EFFETTI DI UN EVENTO EMOTIVAMENTE ATTIVANTE (EFFETTO LAMPADINA) Il contenuto emotivo della parola potenzia la memoria; Tuttavia il potenziamento si osserva solo nel caso in cui il soggetto non deve ricordare il tipo di task in cui l’ha incontrata (contesto)

Figure 2. Activity in the amygdala (A) and entorhinal cortex (B) corresponded to subsequent memory for item but not source information Kensinger, E. A. et al. J. Neurosci. 2006;26:2564-2570 Copyright ©2006 Society for Neuroscience

Figure 1. Activity in the anterior (A) and posterior (B) hippocampus was related to the successful encoding of item-and-source information for the negative, positive, and neutral items Kensinger, E. A. et al. J. Neurosci. 2006;26:2564-2570 Copyright ©2006 Society for Neuroscience

LA PATOLOGIA COME CONSEGUENZA DEL TRAUMA Esiste un trauma alla base delle patologie d’ansia? Non tutti i pazienti hanno un ricordo consapevole dell’evento traumatico originario Non tutti i disturbi d’ansia siano spiegabili in termini di condizionamento alla paura, e quindi di eventi traumatici sottostanti La memoria esplicita (ricordare e dichiarare) di eventi traumatici potrebbe essere poco duratura

EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULL’IPPOCAMPO E L’AMIGDALA Uno stress cronico: immobilizzazione, per 2 ore al giorno per 10 giorni

EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULL’IPPOCAMPO E L’AMIGDALA Uno stress cronico: immobilizzazione, per 2 ore al giorno per 10 giorni Aumento del numero delle arborizzazioni nei neuroni piramidali dell’amigdala basolaterale Riduce la lunghezza dei dendriti dei neuroni piramidali della CA3 nell’ippocampo Lo stress protratto aumenta l’eccitabilità dei neuroni ippocampali nella CA1 attraverso meccanismo dipendenti dal calcio ed in tal modo causa la morte di neuroni ippocampali piramidali (Kerr et al 1991). Un fattore chiave potrebbe essere l’aumento delle correnti al calcio.

EFFETTI DI UNO STRESS CRONICO SULL’IPPOCAMPO E L’AMIGDALA Gli effetti dello stress cronico sulla citoarchitettonica dell’amigdala e dell’ippocampo sembrano suggerire che esso costruisca le basi per un potenziamento delle forme di memoria mediate dall’amigdala (memoria emotiva implicita) e inibisca la formazione di memorie dipendenti dall’ippocampo (memoria dichiarativa esplicita dell’evento emozionale) Memoria implicita del trauma intatta Memoria esplicita del trauma deficitaria Assenza di ricordo sulle cause d’origine dell’ansia Disturbo d’ansia

DI CHI E’ LA COLPA? - + Amigdala ippocampo Talamo sensoriale Corteccia sensoriale Corteccia paraippocampale Il CRH (l’ormone di rilascio della corticotropina) proprio in quanto in grado di stimolare in ultima istanza il rilascio di cortisolo dalla surrenale è stato a lungo considerato come la sostanza (peptide) di elezione nel mediare la risposta a stimoli stressanti e dunque anche nel mediare le risposte di paura e l’ansia.

DI CHI E’ LA COLPA? In condizioni di stress acuto una volta che gli ormoni steroidei hanno raggiunto l’ippocampo questo manda segnali di feedback tramite l’ipotalamo per bloccarne il rilascio. Ma in condizioni di stress cronico tali segnali di feedback non sono più sufficienti. I livelli di ormoni steroidei alti possono produrre degenerazione dei neuroni ippocampali. Gli effetti dei glucorticoidi sul LTP nella CA1, CA3 e nel giro dentato danno luogo ad una curva dose-risposta ad U. Quindi, bassi livelli di corticoidi facilitano il LTP, mentre livelli troppo alti o troppo bassi ne inibiscono l’insorgenza.

BASI NEUROANATOMICHE DELLA “RIMOZIONE” La corteccia prefrontale (giallo con le freccie bianche) è attivata più durante l’inibizione rispetto alla riattivazione. Esiste una correlazione positiva tra l’abilità dei soggetti ad inibire il ricordo della parola e l’attivazione della corteccia prefrontale Anderson et al 2004 Test: i soggetti vengono ri-esposti a tutte le parole di ogni singola coppia, ma questa volta con l’istruzione di ricordare Inibire attivamente il ricordo di una parola induce un deficit nel ricordo della parola stessa, e questo deficit è tanto maggiore quanto maggiore è il numero di volte in cui essi sono stati inibiti

BASI NEUROANATOMICHE DELL’ESTINZIONE SCR durante le diverse fasi (esclusi i trials in cui veniva somministrato lo shock) in risposta ad SC+ ed SC- Phelps et al 2004 Recupero spontaneo Attivazione dell’amigdala in risposta a CS+, durante l’acquisizione vs. estinzione (day1) Aumento e diminuzione dell’attivazione dell’amigdala in risposta a CS+ durante l’acquisizione (rosso) e l’estinzione (giallo)

BASI NEUROANATOMICHE DELL’ESTINZIONE La parte ventrale della corteccia prefrontale mediale riduce il consumo di ossigeno in risposta al CS+ vs. CS-, in tutte le fasi dell’esperimento. Tuttavia tale depressione si riduce (scompare) mano a mano che il processo di estinzione si instaura. Se si correla con la forza della risposta di conduttanza cutanea con l’attivazione in quest’area si osserva che mostravano una maggiore estinzione della risposta mostravano una minore depressione dell’attivazione della vmPFC all’inizio del giorno 2 Phelps et al 2004

Corteccia prefrontale Corteccia sensoriale Ippocampo Mesencefalo Talamo Amigdala Laterale Amigdala Centrale Ipotalamo Corteccia prefrontale Amigdala Basolaterale Gangli della base Nuclei del rafe Condizionamento alla paura Evitamento condizionato e memoria emotiva Discriminazione generalizzazione Condizionamento contestuale Controllo del comportamento di evitamento